NEJM：首次发现lncRNA基因缺失引起神经发育疾病

博德研究所、布莱根妇女医院、西北大学范伯格医学院等机构的研究人员近日发现，一种极其罕见的神经发育障碍与一个编码长链非编码RNA（lncRNA）的基因有关。这项研究成果于2024年10月23日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

他们发现，CHASERR基因的单拷贝缺失引起了这种疾病。CHASERR位于CHD2基因的上游，其编码的lncRNA通常控制CHD2基因的表达。重要的是，这是首次发现人类疾病与lncRNA的单拷贝缺失有关。

共同第一作者、布莱根妇女医院的神经学家Vijay Ganesh博士称：“CHASERR的鉴定开辟了新的可能性，说明非编码基因组中还有其他基因会导致特定的综合征。在寻找未确诊罕见病的病因时，这一类基因应纳入研究。”

Emma Broadbent是一名8岁的女孩，患有严重的神经发育障碍。大脑发育迟缓导致她不会说话，无法行走，并且需要插管喂食。为了寻找病因，Emma的父母与博德研究所的罕见基因组计划取得了联系，此项计划为罕见病患者提供基因组测序服务。

通过测序分析，研究人员最终发现CHASERR基因缺失。他们确定，lncRNA基因的缺失导致CHD2蛋白水平上升，进而引发了Emma的疾病。值得一提的是，之前的研究表明CHD2蛋白生成不足也与其他神经发育疾病有关，比如自闭症和癫痫。

研究人员在文中写道：“这些结果表明，CHD2在人类疾病中具有双向的剂量敏感性。我们建议对其他lncRNA编码基因进行评估，特别是那些处于孟德尔疾病相关基因上游的基因。”

在发现Emma的CHASERR单拷贝缺失后，研究人员又在法国发现了另外两名携带类似突变的患者，他们之间无亲缘关系。

共同通讯作者、西北大学范伯格医学院的神经学助理教授Gemma Carvill认为，这种由CHASERR单倍剂量不足引起的疾病凸显了为什么要分析人类基因组中99%的部分（蛋白编码序列仅占1%）。

“基因组中有数千条长链非编码RNA，我们并不清楚哪些是功能性的，哪些在疾病背景下起作用，” Carvill说。“我们强烈怀疑，许多罕见病很可能是遗传性的，比如Emma的病例，但致病基因并不在编码蛋白质的1%中。”

之前，Carvill的研究团队探究了CHD2与自闭症和癫痫之间的关联。未来，她的实验室将继续研究CHASERR如何调控CHD2的表达，以及非编码基因在其他神经发育疾病中的作用。

Carvill及其他同事认为，基因靶向疗法有望治疗癫痫等疾病的患者。利用非编码区（如CHASERR）来影响附近基因的表达也是治疗策略之一。他们计划开发反义寡核苷酸来靶向CHASERR。

然而，由于CHD2蛋白过多或过少都会破坏大脑发育，因此药物开发人员必须谨慎行事。“通过部分抑制CHASERR或CHD2的临床前模型来改善任一基因的单倍剂量不足，有望解决这一问题，”研究人员写道。

他们还强调了在诊断罕见遗传病时检查非编码基因的重要性，这些基因并不包含在标准的临床基因检测组合中，CHASERR单倍剂量不足就是一个很好的例子。