发布日期： 2024年10月30日
来源：Nature Materials
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对于宾夕法尼亚大学工程学院生物工程和宾夕法尼亚大学医学院细胞与发育生物学助理教授Alex Hughes来说，肾脏是一件艺术品。“我发现肾脏的发育是一个非常美丽的过程，”Hughes说。
大多数人只在课本上或在高中生物课上解剖动物肾脏时看到过肾脏的横切面：一个豆子形状的切片，上面有许多细小的管子。Hughes说：“我认为这真的低估了肾脏结构的惊人之处。”他指出，肾脏在子宫里就像管道森林一样生长，呈指数级分支。
肾脏由密集的小管组成，这些小管以称为肾元的单位聚集在一起，用于净化血液，维持身体的液体和电解质平衡，同时调节血压。这个器官在从海洋中诞生的脊椎动物中起着至关重要的作用：正如一篇论文所说，肾脏保存了我们所有人体内原始的海洋。
不幸的是，肾脏在现代社会挣扎。过度咸的食物、超重、运动不足、酗酒和吸烟都会导致血压升高，从而损害肾脏的微小血管，糖尿病也是如此。
在某些情况下，生活方式的改变可以减缓肾脏肾单位的损伤，但与肝脏、骨骼和皮肤可以再生受损组织不同，肾脏的再生能力有限。目前，在没有移植的情况下，我们出生时的肾脏必须维持一生。
今天，全世界有十分之一的人——总数超过8.5亿，其中包括七分之一以上的美国人——患有慢性肾病。这种情况一开始很难发现。根据疾病控制中心的数据，多达90%患有慢性肾病的美国人完全没有意识到自己的病情。这种疾病也是进行性的，无法治愈。到2040年，CKD预计将成为全球第五大生命损失原因。
最终，慢性肾病会导致肾衰竭，此时只有两种治疗方法：透析——每年花费数万美元，经常引起疼痛，患者每周需要花费数小时连接过滤血液的机器——或肾移植。在美国，等待接受新肾脏的人大约有10万人，等待时间长达3到5年。
即使今天出生的每个人都采用更健康的生活方式，仍有数百万人会患上这种疾病。最常见的产前发育异常涉及肾脏和泌尿道，每年影响2%的新生儿，或近300万婴儿。“肾脏疾病是一个巨大的临床负担，”Hughes说。“而且，试图想出新解决方案的工程师相对较少。”
为此，Hughes实验室专注于阐明肾脏发育背后的机制，并利用这些见解从零开始创建肾脏组织，这可以减少对透析和移植的需求。Hughes说：“我认为有巨大的机会可以考虑为再生医学合成肾脏组织。”
为了培育人造肾脏，像Hughes这样的研究人员首先需要了解大自然是如何构建这个器官的。这比听起来要难得多。每个人的心脏和循环系统看起来都差不多，但没有两对肾脏是完全一样的。
肾脏的形成是由于它们的小管分支，这是一个可变的过程，导致一些人的肾脏有9倍于其他人的肾单位，并且可能有更多的过滤能力和寿命。Hughes指出：“我们有多少肾元存在很大的差异。”肾元指的是肾脏微小的功能单位。“如果你的肾单位更少，是否意味着你患慢性肾病的几率更高？”这项研究似乎支持了这一点。”
控制分支过程和肾元形成的机制长期以来一直知之甚少。“这就像一个城市的供水网络，”Hughes说，“但它是由这些细胞以某种方式共同知道要建造什么，它们的邻居在哪里，以及要做什么连接，而这一切都没有蓝图。”
在最近发表在《Nature Materials》杂志上的一篇论文中，Hughes和他的实验室发现了肾脏生长的潜在调控因素：当肾脏密集排列的小管相互碰撞时，会产生微小的机械应力波。Hughes说：“想象一下，你在电梯里，电梯里已经挤满了人。“如果你不断增加人数，就会产生这种机械压力——你实际上是在用肘部把人推开。”
Hughes和他的合作者——包括共同第一作者Hughes实验室的博士后学者Louis Prahl、生物工程博士生Jiageng Liu，生物工程博士研究生John Viola——仔细分析了不同时期动物肾脏发育的显微图像，以确定它们的几何形状，并用微型工具按压器官以测量它们的硬度。随着时间的推移，小管堆积得越紧密，组织就越坚硬。随着小管分支的继续，他们发现每增加一个分支都会产生一个机械应力脉冲，研究小组认为这可能是肾元形成的信号之一。
Hughes的研究小组得出结论，每个小管本质上都在与邻近的小管争夺空间。换句话说，肾脏没有遵循总体规划，这有助于解释为什么成熟肾脏中肾单位的数量因人而异。这一发现表明，肾脏的发育就像一场即兴舞蹈，每个小管都会对相邻小管的触摸做出反应。
在Hughes实验室制作的可视化过程视频中，相邻的肾单位一个接一个地形成，就好像它们跟着节拍一样。“这仍然是一个假设，”Hughes补充说，“但我们认为，这些小管周围的干细胞有效地倾听这些机械应力波，以指导它们决定何时形成肾元，何时不形成肾元。”如果研究人员能够模拟这种节奏，他们可能能够指导人工肾脏的发展，这将是慢性肾病治疗的一个巨大飞跃。
目前，人造肾组织——以被称为类器官的细胞簇的形式——离临床用途还很远。正常的肾脏包含不同类型细胞的有序集合，而类器官通常会在错误的地方混乱地聚集大量细胞。“你可以创造出正确的细胞类型，”Hughes说，“但它们的空间组织在大多数情况下是不正确的。”
肾脏的空间组织是至关重要的——如果管道不排列，水过滤装置就无法工作。不幸的是，类器官中的小管通常表现为分支不足，不能流入单一出口点。换句话说，它们不能完成肾脏最重要的功能：过滤血液中的废物并确保废物排出体外。Hughes说：“在如何引导这些组织变得更逼真方面，我们需要进行大量的工程创新。”
部分问题在于，肾类器官至少需要三种不同类型的干细胞：一种用于小管，一种用于肾单位，一种用于血管等支撑结构。与肠道类器官不同，肠道类器官可以模拟肠道组织，并且可以从单一类型的干细胞中生长出来，肾脏类器官本质上更复杂。
在最近发表在《Cell Systems》上的第二篇论文中，Hughes实验室提出了一种新颖的解决方案：创建各种细胞类型的微小群落，形成马赛克图案。通过调整每种干细胞类型的比例，研究人员能够影响类器官的组成。
Hughes和他的合著者——第一作者Catherine Porter和Samuel Grindel，两人都是生物工程博士研究生，以及2023年生物工程专业毕业生，目前在加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校攻读博士学位的Grace Qian——开发了定制微孔，他们在微孔中培养了各种不同的肾干细胞组合，就像面包师尝试不同的食谱一样。
随着比例的变化，研究人员注意到小管形成的“峰值”，这表明肾脏组织生长的最佳组成，他们称之为“金发姑娘”比例。Hughes说：“如果我们改变比例，我们会看到完全不同的类器官组成。所以你可以把它们当作设计的类器官，在那里你可以控制结果。”
最终，Hughes希望将这两方面的见解结合起来——影响肾脏发育的机械应力波，以及塑造类器官形成的比例——用于临床应用。“你可以想象这些类器官正在分化，”他说，“你可以模拟这种有节奏的过程，看看是否可以突然启动更大规模的结果。”
开发移植和透析替代品的紧迫性怎么强调都不为过。按照目前的速度，永远不会有足够的肾脏用于移植。Hughes说：“我认为这是工程师们希望填补的一个巨大空白。”在他的办公室里，他保存着曾祖父的怀表，提醒他在设计复杂的机械物件时，功能和形式是如何齐头并进的。表还在走。
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