《自然通讯》：可以通过阻止一种常见蛋白质的积累来逆转大脑衰老

关键内容：

• 大脑中一种叫做丝状肌动蛋白或f -肌动蛋白的蛋白质的积累会抑制细胞废物的清除，包括DNA、脂质、蛋白质和细胞器。

• 由此产生的废物积累减少了神经元的功能，并导致认知能力下降。

• 通过调整衰老果蝇神经元中一些非常特殊的基因，研究人员阻止了f -肌动蛋白的积累，维持了细胞循环，并将果蝇的健康寿命延长了大约30%。

人类并不是唯一随着年龄增长而变得健忘的物种，果蝇也一样。但由于果蝇的寿命只有大约两个月，它们可以作为理解随着年龄增长而出现的认知能力下降的有用模型。

发表在《自然通讯》上的一项新研究表明，当一种称为丝状肌动蛋白或f -肌动蛋白的常见细胞结构蛋白在大脑中积聚时，它会抑制细胞内去除不必要或功能失调成分的关键过程，包括DNA、脂质、蛋白质和细胞器。由此产生的废物积累减少了神经元的功能，并导致认知能力下降。通过调整衰老果蝇神经元中的一些特定基因，研究人员阻止了f -肌动蛋白的积累，维持了细胞循环，并将果蝇的健康寿命延长了约30%。

肌动蛋白是一种帮助细胞形成形状的蛋白质家族，在人体中含量丰富。f -肌动蛋白形成的纤维对维持细胞结构和许多其他功能至关重要。由大卫·沃克实验室前博士后学者Edward (Ted) Schmid领导的研究人员注意到衰老果蝇大脑中f -肌动蛋白的积累，并想知道它是否导致了大脑衰老和机体健康的全面丧失。

他们的第一个关联线索是：限制饮食的果蝇寿命更长，大脑中f -肌动蛋白的积累也更少。他们的第二条线索是：当使用一种名为雷帕霉素的已知延长寿命的药物治疗时，老年果蝇大脑中的f -肌动蛋白也减少了。

“但这只是相关性，并不是f -肌动蛋白对大脑衰老有害的直接证明。”“为了找出因果关系，我们转向了遗传学。”

由于果蝇的基因组已经被完全绘制和理解，研究小组能够针对衰老果蝇中已知在肌动蛋白丝积累中起重要作用的基因。其中包括一种名为Fhos的基因，它是已知的延长和组织肌动蛋白丝的蛋白质家族的成员。

“当我们减少老化神经元中Fhos的表达时，它阻止了大脑中f -肌动蛋白的积累，“这确实让我们扩大了研究范围，因为现在，我们有了一种直接的方法来瞄准大脑中f -肌动蛋白的积累，并研究它是如何影响衰老过程的。”

尽管基因干预只针对神经元，但它改善了果蝇的整体健康状况。他们的寿命延长了25-30%，同时显示出大脑功能改善的迹象，其他器官系统的健康状况也有所改善。防止f -肌动蛋白的积累保护了认知功能，这表明f -肌动蛋白的积累正在推动年龄性认知能力下降。

“随着年龄的增长，苍蝇变得越来越健忘，它们的学习和记忆能力在中年时下降，就像人类一样。如果我们阻止f -肌动蛋白的积累，它可以帮助果蝇在年老时学习和记忆——这告诉我们，f -肌动蛋白的积累不是良性的。”

进一步的调查表明，f -肌动蛋白干扰了人体的“细胞垃圾处理系统”。细胞内受损或多余的蛋白质和其他成分在一个被称为“自噬”的过程中被分解。衰老研究已经确定，随着年龄的增长，自噬途径变得不那么活跃，但没有人知道确切的原因。

这项新的研究表明，阻止f -肌动蛋白的积累会导致老年果蝇大脑中更活跃的自噬。作者发现，如果他们去除f -肌动蛋白，但同时使自噬功能失效，它并不能延缓衰老：f -肌动蛋白驱动大脑衰老的主要机制似乎是通过损害自噬来实现的。研究人员还表明，破坏老年大脑中的f -肌动蛋白可以使大脑自噬恢复到年轻时的水平，并逆转某些导致大脑衰老的细胞。

这些发现对于大脑中f -肌动蛋白减少的老年果蝇来说可能是个好消息。但它尚未在人体中得到证实，开发干预措施来防止f -肌动蛋白积累可能更具挑战性。尽管如此，这一发现为研究人员在人类健康衰老方面指明了一个富有成效的新方向。

“在老龄化领域，我们大多数人都专注于超越寿命，进入我们所谓的健康寿命。”“我们希望帮助人们享受健康和高质量的生活，同时延长寿命。我们的研究改善了果蝇的认知和肠道功能、活动水平和整体健康状况，并为我们在人类身上取得的成就带来了希望。”

这项研究是由美国国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所资助的。