时空基因组图谱揭示胃癌进展的早期线索

胃癌(GC)是男性癌症死亡的第四大原因，女性癌症死亡的第五大原因，主要是由于发现晚。三分之二的胃癌患者在晚期才被诊断出来。胃是一个复杂的器官，具有不同的解剖区域(胃窦、胃体和胃心)，包含不同的细胞类型和功能。胃肠上皮化生（intestinal metaplasia ）是一种胃粘膜细胞病变——胃内壁的细胞被具有类似小肠特征的细胞所取代，通常源于慢性胃炎，表现出类似于胃酸反流的症状，是胃癌的一个危险因素，可被视为一种恶性前病变。患有肠化生细胞的人患这种致命癌症的风险增加了六倍。但是IM的基因组和分子特征仍缺少深入研究。

通过合作突破性研究揭示IM的早期指标

来自新加坡的杜克-新加坡国立大学医学院癌症与干细胞生物学项目的研究人员利用高深度靶向DNA测序、转录组测序和最近开发的单细胞和空间转录组平台，对一项为期10年的前瞻性临床研究中所采集的1000多份IM样本进行了全面分析。

这项纵向研究代表了世界上最大的肠化生患者基因组调查，使用单细胞RNA测序和空间转录组学等强大技术检查了692名受试者的1256份胃样本(1152份IMs)。研究人员确定了26个“驱动基因”，包括染色质调控(ARID1A)和肠道稳态(SOX9)，这些基因在向胃癌的转变中起着关键作用。单细胞和空间图谱分析突出了与向早期恶性肿瘤发展相关的组织生态学和IM谱系异质性的变化。扩展的转录组分析揭示了IM中分子亚型与不完整的组织学、胃/肠细胞类型、ARID1A突变、炎症和微生物群落相关。研究结果表明，肠化生患者的肠干细胞亚群与早期胃癌细胞非常相似，这表明其可能的早期起源和潜在的恶性未来；联合临床基因组模型在预测IMs转化为GC的可能性方面优于仅临床模型。这一发现还强调了肠化生筛查在控制胃癌风险中的重要性。通过强调准确识别胃癌高风险IM患者的策略以及微生物生态失调在IM进展中的作用，这一具有里程碑意义的研究结果为肠化生细胞是否直接转化为胃癌提供了线索，为胃癌的早期发现和有针对性的精确预防和拦截提供了信息。

针对人群采取更有效和更有针对性的预防措施

在人群水平上，这一发现有望改善筛查策略，更有效地分配资源，以阻断高危人群胃癌的发展，最终有助于制定更有效、更有针对性的预防措施。

“DNA测序的进步使我们有可能发现这些胃变化中的不同细胞群，暗示它们可能在各种因素的影响下转化为癌细胞。”这类似于理解定时炸弹的滴答机制，”杜克-新加坡国立大学医学院癌症与干细胞生物学项目的第一作者兼高级研究员Huang Kie Kyon博士解释说。

杜克-新加坡国立大学研究高级副院长、该校癌症与干细胞生物学项目教授Patrick Tan教授说:“我们收集的综合数据集为研究胃癌细胞变化的进展提供了前所未有的见解。通过使用临床信息和先进分子技术的遗传数据，我们可以更好地预测哪些胃病可能发展为胃癌，而不仅仅是使用临床信息。这有助于开发新的、更精确的方法来预防和阻止胃癌。”陈教授也是新加坡基因组研究所、新加坡癌症科学研究所和新加坡精密健康研究所(PRECISE)的成员。

NUH普通外科(上消化道外科)主任兼高级顾问Jimmy So教授评论了临床意义:“这种肠道化生疾病进展的分子路线图提供了许多转化机会。我们现在可以探索对风险最高的患者进行更有针对性的监测，以及抗炎或抗生素药物，在恶性前克隆演变为癌症之前拦截它们，可能通过早期发现改善患者的预后。”他也是新加坡国立大学医学部外科教授。

“令人鼓舞的是，我们的研究结果表明，将基因组数据与临床检查相结合，可以更准确地预测胃癌。这意味着我们可以使用基因测试，包括简单而廉价的血液测试，来识别患胃癌风险很高的人。通过这种方法，我们可以根据人们的风险进行分组，要么进行定期检查，要么进行这些负担得起的血液检查。这有助于节省资源，确保那些风险最高的人得到正确的检查和他们需要的护理，”新加坡胃癌协会首席研究员、国立大学医院胃肠病学和肝病科高级顾问杨凯教授补充说。

首尔国立大学医院的资深作者Chung hyun - soo副教授强调了临床影响:“这一突破可能会完善筛查方案，使高风险患者能够早期干预，同时避免其他不必要的手术。”

*单细胞RNA测序(scRNA-seq)是一项强大的技术，可以让科学家一次一个细胞地研究单个细胞的遗传物质(RNA)。空间转录组学是另一种用于研究组织中基因表达的技术，但增加了空间信息的维度。它使科学家能够看到特定基因在组织或器官中的表达位置，从而深入了解组织中细胞之间的组织和通信。