发布日期： 2023年12月19日
来源：Science Advances
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卡介苗抗结核可在新生儿中引起良好的反应，但暴露于艾滋病毒未感染的婴儿对疫苗接种的免疫力发生改变。
在《Science Advances》上发表的一项新研究中，美国华盛顿大学西雅图分校和南非开普敦大学的Donald D. Nyangahu和一个分子医学和人类遗传学研究小组假设婴儿先锋肠道微生物群会影响疫苗T细胞反应。研究小组分析了7周龄时的BCG免疫反应，并将反应分为高反应和低反应。该研究结果强调了B. infantis在早期抗原特异性免疫中的因果作用。
肠道微生物群是新陈代谢和免疫发育的关键决定因素，其中婴儿先锋微生物群在很大程度上由母亲决定，影响后代的福利。Bacillus Calmette-Guerin（简称BCG）即卡介苗，是一种用于预防结核病的疫苗，由活的无毒牛型结核杆菌（Mycobacterium bovis）制成。接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。
卡介苗疫苗作为一种典型的新生儿T细胞疫苗，在数百万婴儿出生时接种，以提高免疫力。
有趣的是，研究表明，与未感染艾滋病毒的婴儿相比，暴露于艾滋病毒但未感染艾滋病毒的婴儿肠道微生物群发生了改变。为了检查卡介苗应答对未感染但暴露于HIV的婴儿的影响，研究小组研究了研究队列中早期卡介苗高应答和低应答的关键微生物群。研究人员接下来研究了无菌和无病原体的新生小鼠模型，以了解肠道微生物群和卡介苗之间的因果关系，以影响免疫原性。
研究小组测量了未感染艾滋病病毒的婴儿接种新生儿疫苗后卡介苗对T细胞的反应。结果是高度可变的，研究人员测量了刺激后CD4+细胞因子产生的频率。他们将卡介苗应答高于中位数的婴儿归类为高应答者，其余的归类为低应答者。他们没有观察到中位胎龄、母亲年龄或出生体重的差异，尽管他们注意到婴儿性别和疫苗应答之间有显著的应答。
Nyangahu及其同事对不同肠道菌群组成的卡介苗高应答和低应答进行了分类，并注意到此后对幼鼠免疫细胞群的不同应答。首先，他们研究了所有婴儿中卡介苗反应的变化，这些变化与他们不同的肠道微生物群有关，并使用深度测序从没有感染艾滋病毒的婴儿到生命的第一周进行了分析。
科学家们使用宏基因组测序来鉴定BCG高应答者和低应答者之间的多样性和丰富的分类群。结果显示，与低应答者相比，高应答者的长双歧杆菌亚种（Bacteroides thetaiotaomicron）水平较高。低应答者的拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）含量明显高于对照组。当科学家们对从婴儿粪便中分离出来的DNA进行定量聚合酶链反应时，他们注意到B. infantis在高应答者中更为丰富。科学家们使用无菌小鼠模型研究了婴儿肠道微生物群对免疫发育的影响。他们注意到，在高应答和低应答的样本中，总记忆性CD4 T细胞的表达明显更高，这可能与BCG T细胞应答有关。
该团队在新生儿无菌或无特定病原体的小鼠模型中测试了在人类婴儿中发现的不同细菌及其对生命早期免疫发育的影响。在先前的小鼠研究中，婴儿双歧杆菌和双歧杆菌菌株与免疫调节和炎症有关。然而，这些细菌对婴儿免疫力发育的影响尚不清楚。
Nyangahu和他的研究小组通过单定殖的无菌小鼠，研究了这一点。炎性单核细胞和非炎性单核细胞在B. infantis和B. thetaiotaomicron单定殖小鼠中均显著减少。科学家们在没有特定病原体的小鼠身上重复了这个实验，观察到与B. infantis相比，b.b . The taiotaomicron显著减轻了体重。就像没有细菌的变体一样，没有特定病原体的小鼠具有显著更高的中央记忆CD4 T细胞频率。综合结果显示，婴儿双歧杆菌和双歧杆菌是如何在不引起炎症的情况下影响新生小鼠发育中的免疫系统的。
研究小组还观察了在无菌和无特定病原体的小鼠中接种卡介苗后，婴儿双球菌如何增强抗原特异性T细胞。进一步的实验揭示了B. infantis和B. thetaiotaomicron对小鼠体内代谢组的影响，以及它对结肠转录组的影响。
受到在小鼠中观察到的这些结果的启发，Nyangahu和他的同事研究了B. infantis和B. thetaiotaomicron如何影响人类结肠细胞的转录组。而在实验室培养的结肠上皮细胞中，婴儿双歧杆菌导致参与抗原加工和呈递的基因上调，以促进免疫耐受。B. infantis分泌蛋白质而不是代谢物来诱导类似于活细菌的分子特征。
通过这种方式，Donald D. Nyangahu及其同事研究了对大多数疫苗反应不佳的新生儿对感染的易感性。研究结果显示了生命早期的肠道微生物群如何影响免疫发育，包括对新生儿疫苗接种的抗原特异性t细胞反应。而对新生儿疫苗接种反应良好的婴儿有较高的B. infantis丰度，同时在低应答者中有相对缺乏的b型结核菌。婴儿双歧杆菌的定植在生命早期具有独特的转录组和代谢组特征，并扩展到人类结肠上皮细胞。
科学家们发现B. infantis是一种潜在的治疗干预手段，可以改善新生儿的T细胞免疫和疫苗反应性。由于该菌株已经可以作为一种活的生物治疗药物，未来的研究可以检验它对人类婴儿疫苗反应的影响。
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