发布日期： 2023年12月20日
来源：AAAS
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T细胞疗法的出现改变了某些类型血癌的治疗模式。T细胞疗法是指免疫系统的细胞直接针对恶性细胞。然而，尽管这一领域取得了巨大进展，但并非所有受血癌影响的患者都能从这些疗法中受益，而许多患者可能会经历严重的副作用。因此，研究人员正在研究其他类型的免疫细胞来寻找答案。NK细胞在我们的系统中巡逻，寻找异常的癌细胞或病毒感染的细胞，一旦它们找到了嫌疑人，就会摧毁它们。这些细胞现在成为人们关注的焦点，因为它们可能被用作一种新的治疗方法，并克服T细胞疗法的一些挑战。
免疫系统，包括NK细胞，保护我们的身体免受恶性细胞的侵害。然而，癌细胞已经找到了逃避免疫系统死亡的方法。先前的研究已经确定了一些调节肿瘤细胞对NK细胞介导的杀伤的敏感性的因素，但对血癌知之甚少。
赫尔辛基大学的内科科学家Olli Dufva说:“我们的目标是彻底评估血癌对NK细胞疗法的耐药性和敏感性机制。”
为了实现这一目标，研究人员使用了一种被称为单细胞RNA测序的方法，这是一种在过去十年中出现的强大技术。尽管生物体的每个细胞都含有相同的DNA(除了突变)，但在特定的细胞中，只有一组精确的基因在特定的时间被激活并转录成RNA。单细胞RNA测序告诉我们每个细胞中哪些基因是活跃的，被认为是目前在分子水平上定义细胞状态的金标准。
“在不同的肿瘤或免疫细胞中表达的基因是众所周知的，但它们并不能说明全部情况，”Dufva补充说。“这些细胞相互作用，导致彼此基因活性的变化。”
科学家团队将不同类型的癌症，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，暴露在实验室的NK细胞中。通过相互作用，他们在单细胞分辨率下评估了NK细胞和癌细胞中基因的活性。
“我们发现NK细胞对所有癌细胞的反应并不相似:一些癌症会导致NK细胞激活并破坏癌细胞，而另一些则不会引起任何反应，”Sara Gandolfi博士说。
耐药的癌细胞是如何对免疫攻击敏感的?利用CRISPR-Cas9基因编辑方法，研究人员能够系统地打开或关闭癌细胞中的基因。然后，他们测量了哪些变化使癌细胞更容易被NK细胞杀死。
Gandolfi继续说道:“我们发现了几个与NK细胞的敏感性和抗性机制有关的基因，包括已知的机制(抗原呈递和死亡受体调节因子)和新的，以前未被发现的罪魁祸首(粘附相关的糖蛋白，蛋白质聚焦基因，转录调节因子)。”
这些基因产生的蛋白质可以成为不同类型治疗的目标，比如抗体，这可能会在未来改善癌症免疫疗法。
“我们的研究提供了NK细胞和血癌细胞相互作用时发生的分子变化的全面图像，并强调了对NK细胞介导的杀伤的敏感性和抗性的潜在机制。这是研究血液恶性肿瘤的研究人员开发新的个性化NK细胞免疫疗法的重要资源，”转化血液学教授Satu Mustjoki(赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院综合癌症中心)总结道。
“这项研究确定了许多因素与NK细胞抵抗有关，这些因素通常涉及血液肿瘤，以及其他分子，这些分子对单个血癌群体具有不同的作用。这突出了像我们这样的研究的价值，这些研究旨在了解几种不同类型癌症中免疫治疗耐药性的机制，”哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所副教授Constantine Mitsiades补充道。
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