发布日期： 2023年12月21日
来源：IRB Barcelona
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P38a蛋白是调节各种细胞功能的关键酶，在包括癌症、慢性炎症和神经退行性疾病在内的一些疾病中起着至关重要的作用。自从发现p38a以来，各种制药公司和众多研究小组都投入了大量的精力来开发这种蛋白质的抑制剂。然而，研究结果还没有达到设计药物的预期。
由Maria Macias博士和Angel R. Nebreda博士领导的一个研究小组，他们都是巴塞罗那IRB的ICREA研究人员，发现p38a采用了以前没有描述过的构象。简而言之，他们揭示了一种新的“氧化”形式，其中建立了一个二硫桥。蛋白质会根据细胞的氧化还原状态暂时采用这种形式。这种新形式的p38a不允许与激活剂或底物结合，因此无法发挥其特征功能，已在《自然通讯》杂志上发表。然而，这一过程是可逆的，在还原条件下蛋白质功能得以恢复。
“新形式p38a的鉴定可以解释以前设计有效的p38a抑制剂的困难，因为迄今为止的研究都集中在减少构象上。我们的研究结果为开发更精确地调节p38a活性的治疗性化合物开辟了新的途径，”ICREA研究员兼巴塞罗那IRB大分子组装结构表征实验室负责人Macías博士解释说。
蛋白质数据库保存着357种p38a蛋白的结构，但它们都与它的简化形式相对应——这是迄今为止已知的唯一一种。这种形式的优势可能是由于在进行的结构研究中包括还原剂的实验条件的普遍存在。在本研究中描述的氧化形式中，建立了一个二硫桥，它迫使构象改变并阻止进入激活剂和底物的结合位点。因此，这是一种新的无活性p38a形式，它将存在于某些细胞条件下。
由于氧化应激条件的影响以及这些形式在细胞环境中的短暂性，对氧化形式的激酶的研究是复杂的。Joan Pous和Pau Martin Malpartida，以及博士生Blazej Baginski，他们是这项研究的第一作者。“然而，从药理学角度有效解决这些问题的关键可能在于这些形式，”他们总结道。
这种新形式阐明了p38a受细胞氧化还原状态调节的作用机制，从而解释了迄今为止描述的生化观察结果，但没有结构分子基础。
在未来的工作中，研究人员将专注于探索以氧化形式出现的新的相互作用空腔，因为这些空腔可能有助于在不干扰催化中心的情况下使蛋白质失活，从而获得特异性。
这项工作是与莫德斯托·奥罗斯科博士在巴塞罗那IRB和巴塞罗那大学的实验室以及诺斯特姆生物发现公司合作开展的。这项工作得到了西班牙科学与创新部(MICINN)、欧洲研究委员会(ERC)、加泰罗尼亚大学和研究资助管理机构(AGAUR)以及BBVA基金会的资助。
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