沉默在起作用：细胞如何“抑制”古代病毒的基因组残余

任何生物体要生存和繁衍，其细胞必须严格控制哪些基因在何时何地处于活跃状态。来自海德堡EMBL Noh集团及其来自EMBL澳大利亚的合作者的新研究揭示了调节这一过程的一些关键控制位点，特别是关于基因组中古老病毒序列的活性。

我们的基因组是巨大的——一个典型的人类细胞含有超过60亿个信息单位的DNA(以“碱基对”衡量)。然而，当涉及到在正确的时间查找正确的信息来执行特定功能时，这个信息宝库提出了一个挑战。这就是表观遗传特征发挥作用的地方。

如果你把基因组想象成一本书，表观遗传标记就是书页上的亮点和空白处的注释。现在，要知道这些标记是否具有“教育意义”并不总是那么容易——也就是说，它们是告诉细胞“这里，读这个”还是“不要读这个”?或者它们只是以前的读者留下的标记，表明这本书的这一部分以前被访问过?

正是这个问题引起了EMBL Heidelberg的组长Kyung-Min Noh和她的团队的兴趣。研究人员决定将重点放在一种名为H3.3的分子上，这种分子属于一种名为组蛋白的蛋白质。组蛋白与细胞内的DNA紧密结合，帮助形成其功能结构。

H3.3蛋白的尾部有两个斑点(称为K9和K27)，它们经常被化学修饰。据推测，这些修饰是表观遗传标记，帮助细胞决定基因表达。然而，直到现在，还没有实验证明这些是指导基因表达的真正控制位点。

研究人员决定对这些位点进行实验突变，从而创造出一种无法在这些位点进行化学修饰的H3.3版本。考虑到我们上面的书的类比，这创建了一个不能突出显示或标记的受保护页面，允许科学家直接探索失去这些标记的后果。

此外，该系统允许研究人员改变哪一页受到保护，使他们能够比较一个或另一个控制位点的修改损失。

科学家们发现，小鼠干细胞中这些位点的突变不仅会导致细胞分化、生长和存活的缺陷，还会导致整个基因组中基因的虚假激活。这包括不应该在干细胞中表达的基因，如免疫系统特异性基因。

这表明，这些位点的正常功能是维持这些基因处于失活或“抑制”状态，使干细胞保持干细胞状态。研究的两个控制位点也有不同的影响，表明它们在基因调控中都起着不同的作用。

经过进一步分析，研究人员发现，这些区域中的一些通常被抑制，但在组蛋白位点突变时被激活，是整合到我们基因组中的古老病毒的残余。

“这些区域也被称为内源性逆转录病毒(erv)，”Matteo Trovato解释说，他是Noh小组的前博士生，也是该研究的第一作者，目前是意大利IFOM的博士后。“在整个进化过程中，它们被宿主的基因组所选择，以发挥调节功能。例如，在免疫细胞中，30%的增强子(一种特定类型的调控DNA元件)来自erv。”

这组科学家发现，通过修改干细胞中的K9位点，许多这样的“隐性”增强子——通常沉默的调控DNA区域——变得活跃起来。

“抑制这些独特的基因组区域对于保持细胞基因表达程序的平衡至关重要，”Noh说。“激活隐增强子会引发基因调控网络的广泛重新布线，最终影响干细胞的身份和功能。”

这项研究是由澳大利亚EMBL的Chen Davidovich团队、圣路易斯华盛顿大学Benjamin Garcia实验室和海德堡EMBL的Judith Zaugg团队合作完成的。研究结果最近发表在《自然通讯》杂志上。

“这是在哺乳动物系统中进行的为数不多的研究之一，表明这些组蛋白残基在基因调节中起着因果作用，”Noh说。“了解这一过程可能会对发育生物学和疾病研究产生更广泛的影响，特别是在基因调控起重要作用的癌症和神经系统疾病方面。”