Science：人肠内分泌细胞传感器的描述和功能验证

由Hubrecht研究所和罗氏人类生物学研究所领导的一个多机构研究小组已经开发出了识别肠道激素分泌调节因子的策略。这些激素是由肠道中稀有的激素产生细胞分泌的，在消化和食欲方面起着关键作用。该团队开发了新的工具来识别这些激素产生细胞上潜在的“营养传感器”，并研究它们的功能。这可能会产生干扰这些激素释放的新策略，并为治疗各种代谢或肠道运动障碍提供途径。这项工作将在一篇文章中介绍科学10月18日。

肠道起着至关重要的屏障作用。它保护身体免受有害细菌和高动态pH值的侵害，同时允许营养物质和维生素进入血液。肠道也是内分泌细胞的家园，内分泌细胞分泌许多调节身体功能的激素。这些肠内分泌细胞（EECs，肠道内分泌细胞）是非常罕见的细胞，它们会根据各种触发因素（如胃的伸展、能量水平和食物中的营养成分）释放激素。这些激素反过来调节生理的关键方面，以应对传入的食物，如消化和食欲。因此，脑脊液是人体对外来食物的第一反应，并指导和准备身体的其他部分应对即将到来的食物。

模拟肠道激素的药物，最著名的是GLP-1，在治疗多种代谢疾病方面非常有希望。直接操纵脑电图调节激素分泌可能会开辟新的治疗选择。然而，了解如何有效地影响肠道激素的释放一直是一个挑战。研究人员在识别EECs上的传感器时遇到了困难，因为EECs本身在肠上皮细胞中只占不到1%的细胞，而且这些EECs上的传感器表达量很低。目前的研究主要依赖于小鼠模型，尽管小鼠脑脊液响应的信号可能与人类脑脊液响应的信号不同。因此，需要新的模型和方法来研究这些信号。

类器官中的肠内分泌细胞

Hubrecht团队之前已经开发出了从人类类器官中获得大量脑电图细胞的方法。类器官包含与其来源器官相同的细胞类型，因此对于探索诸如EECs之类的细胞的发育和功能非常有用。使用一种特殊的蛋白质Neurogenin-3，研究人员可以产生大量的EECs。

在过去，Hubrecht的研究人员开发了一种方法来增加肠类器官中eec的数量。考虑到EEC在肠道的不同区域具有不同的传感器和激素谱，研究这些稀有细胞需要研究人员在所有这些不同区域制造富含EEC的类器官。在目前的研究中，研究小组设法在消化系统的其他部分（包括胃）的类器官中富集了EECs。像真正的胃一样，这些胃类器官对已知的激素释放诱导剂做出反应，分泌大量的激素Ghrelin，也被称为“饥饿激素”，因为它在向大脑发出饥饿信号方面起着关键作用。这证实了这些类器官可用于研究脑脊液中的激素分泌。

欧共体传感器

由于EECs很罕见，研究人员一直在努力分析许多EECs。在目前的研究中，研究小组在人类脑脊液上发现了一种叫做CD200的表面标记物。研究人员使用这种表面标记从类器官中分离出大量的人类脑脊液，并研究了它们的传感器。这揭示了许多尚未在EECs中鉴定的受体蛋白。然后，研究小组用分子刺激类器官，激活这些受体，并确定了多个控制激素释放的新感觉受体。当使用基于crispr的基因编辑使这些受体失活时，激素分泌通常会被阻断。

有了这些数据，研究人员现在可以预测当某些感觉受体被激活时，人类脑脊液是如何反应的。因此，他们的发现为进一步研究这些受体激活的影响铺平了道路。富含EEC的类器官将使研究小组能够进行更大规模、无偏见的研究，以确定新的激素分泌调节因子。这些研究可能最终导致代谢性疾病和肠道运动障碍的治疗。