新一代肌肉疾病基因治疗载体 用人工智能预测方法来提高疗效和安全性

Genethon研究所是法国实验室的先驱，也是罕见疾病基因治疗研究和开发的领导者，最近在《Nature Communications》上发表了一篇文章，描述了人工智能(AI)在设计新一代衣壳(capsids，包裹腺相关病毒(AAV)遗传物质的结构)方面的应用，以改善肌肉疾病的基因治疗。

在神经肌肉疾病中，最广泛使用的遗传物质运输载体是天然腺相关病毒(AAV)。然而，很大一部分注射的载体没有到达目标组织，因为它们被肝脏清除了。因此，通常需要大剂量，但这可能会产生副作用。为了解决这个问题，Richard博士和她的团队使用了一种存在于人类骨骼肌细胞表面的分子，称为Integrin Alpha V Beta 6，然后修改AAV衣壳以专门针对这种受体。为了实现这一目标，该团队开发了一种基于蛋白质结构预测的人工智能工具的新方法，能够鉴别各种突变以预测新衣壳的效率和稳定性，并发现了一种特别有前途的LICA1的突变。新的衣壳有效地针对肌肉，避免肝脏，同时减少所需的载体剂量。

他们在需要高剂量的天然AAV载体的神经肌肉疾病——杜氏肌营养不良症和肢带肌营养不良症模型上进行了测试，结果证明了新衣壳在较低剂量和不穿透肝脏的情况下在肌肉中的功效。这些结果为更有效地治疗神经肌肉疾病的基因疗法铺平了道路，同时降低了副作用的风险和生产成本。

“神经肌肉疾病的基因治疗时代已经开始，这些疾病的复杂性要求我们不断创新，以改进针对肌肉的候选药物。我们设计的新一代基因治疗载体在疗效和安全性方面改变了游戏规则。目前正在对各种神经肌肉疾病进行测试，”Genethon研究所进行性肌肉萎缩症研究主任兼负责人Isabelle Richard说。

“这些结果预示着新一代更有效、副作用更少的基因治疗产品，不仅适用于肌肉，也适用于其他疾病的其他目标器官。”他们还强调了我们设计用于基因治疗的AAV载体的方法的潜力，并将Genethon的技术平台置于创新的前沿，”Genethon首席执行官Frederic Revah强调。

Genethon将于2024年10月22日至25日在意大利罗马举行的欧洲基因和细胞治疗学会第31届年会上展示多种疾病基因治疗的最新进展

10月23日星期三
会议3a: AAV载体作为罕见病基因治疗的工具-提高疗效和安全性的最新进展（08:30至10:30）
Genethon的AAV8载体递送微营养不良蛋白基因治疗杜氏肌营养不良症：GNT-016-MDYF在流动男孩中进行的1/2期临床试验的首个数据。介绍1/2期临床试验的1年数据。

会议3d：代谢疾病：临床前（08:30至10:30）
肝定向AAV基因转移在GSDIII小鼠模型中长期纠正低血糖和代谢障碍。开发一种基因疗法，可在III型糖原病动物模型注射后长达9个月纠正肝脏症状。

10月24日星期四
7c部分：有氧及肌肉运动（09:00至11:00）
基因治疗犬x连锁肌小管肌病模型的十年疗效。功能效果的呈现及疗效的持续。

会话9a：临床前模型的体内基因编辑（15:30至17:30）
 CRISPR-Cas9介导的内源性营养蛋白上调改善杜氏肌营养不良症。在小鼠杜氏肌营养不良的情况下，使用CRISPR-Cas9策略在细胞中过度表达肌营养不良蛋白，这种蛋白可以补偿肌营养不良蛋白的缺失，从而改善表型。

相关合作海报：

AAV 和非整合型载体
一步一步地开发基因治疗产品G3MDYF/GNT0004 (rAAV8 human Microdystrophin) - P0007的细胞效价测定
使用CIMmultus®PrimaT®整体柱- P0012开发AAV8纯化过程中的全衣壳富集精细加工步骤
在新西兰大白兔体内降低NAb高滴度和允许载体重新给药的IdeS效率评价- P0013
在ATA-001-FKRP开放标签多中心AAV试验- P0088中治疗肢带性肌营养不良R9患者的定量α -肌营养不良糖基化试验的发展
基于Multi-VR库和深度学习模型的AAV衣壳多属性优化研究[j]
工程AAVpo1 A1载体在x连锁肌小管肌病- P0118模型中有效地转导小鼠和人类骨骼肌纤维肝脏脱靶
通过分裂内双AAV方法治疗MIDI肌营养不良蛋白变异的疗效- P0124

心血管和肌肉疾病
海藻糖治疗改善Duchenne肌营养不良小鼠模型- P0265的微营养不良蛋白基因治疗
肢体束带性肌营养不良的自然病史R9：欧洲队列的2年随访

中枢神经系统和感觉疾病
CSF指导下的AAV9-ASAH1载体预防新生P361R-Farber小鼠- P0300的酸性神经酰胺酶缺乏症

疾病模型，IPS细胞和类器官
杜氏肌营养不良iPSC引起的肌类器官疾病恶化揭示了微营养不良蛋白治疗效果的局限性- P0371

对基因疗法的免疫反应
明确检测aav介导的基因掺杂：鉴定载体转导事件的两步方法- P0431
静脉注射rAAV9基因治疗SMA-PME患者的酸性神经酰胺酶缺乏症后死亡- P0432

基因组编辑
通过长读长测序- P0602，
CRISPR/ cas9诱导的基因组改变和AAV -转基因在HSPC中的靶向整合

免疫疗法和CAR-T细胞
在杜氏肌营养不良小鼠模型中，FAP-CAR-T细胞减少肌肉纤维化可提高rAAV基因转移效率

代谢疾病
静脉注射AAV9-ASAH1载体治疗法伯病和脊髓性肌萎缩伴进行性癫痫的剂量发现和毒理学研究- P0890
通过静脉注射aav介导的基因疗法长期纠正症状前P361R-Farber小鼠的酸性神经酰胺酶缺乏- P0893

皮肤、肺部和骨骼疾病
-一种新的AAV基因治疗策略，靶向肝脏治疗x连锁低磷血症的骨和牙齿缺陷- P1010