科学家首次绘制出发育中的人类大脑DNA修饰图谱

一项由加州大学洛杉矶分校领导的研究提供了一个前所未有的视角，揭示了基因调控在人类大脑发育过程中是如何进化的，展示了染色质(DNA和蛋白质)的3D结构是如何发挥关键作用的。这项工作为早期大脑发育如何影响终身心理健康提供了新的见解。

这项研究发表在《自然》杂志上，由加州大学洛杉矶分校的Chongyuan Luo博士和加州大学旧金山分校的Mercedes Paredes博士领导，与索尔克研究所、加州大学圣地亚哥分校和首尔国立大学的研究人员合作。该研究首次绘制了海马体和前额皮质DNA修饰图谱——大脑中对学习、记忆和情绪调节至关重要的两个区域。这些区域也经常与自闭症和精神分裂症等疾病有关。

研究人员希望，他们通过一个在线平台公开提供的数据资源，将成为科学家们可以用来将与这些疾病相关的基因变异与对其影响最敏感的基因、细胞和发育时期联系起来的有价值的工具。

“神经精神疾病，甚至是那些在成年期出现的疾病，往往源于扰乱早期大脑发育的遗传因素，我们的地图提供了一个基线，可以与受疾病影响的大脑的基因研究进行比较，并确定分子变化发生的时间和地点。”

为了制作这张图谱，研究小组使用了一种尖端的测序方法，该方法在加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心流式细胞术核心的支持下开发和扩展，称为单核甲基测序和染色质构象捕获，或snm3a -seq。

这项技术使研究人员能够同时分析控制单细胞基因表达的两种表观遗传机制:DNA的化学变化，即甲基化和染色质构象，染色体如何紧密折叠以适应细胞核的3D结构。

弄清楚这两种调控元素如何作用于影响发育的基因，是理解这一过程中的错误如何导致神经精神疾病的关键一步。

Luo说:“我们已经确定的绝大多数致病变异都位于染色体上的基因之间，所以要知道它们调节的是哪些基因是具有挑战性的。”“通过研究DNA如何在单个细胞内折叠，我们可以看到遗传变异与某些基因的联系，这可以帮助我们确定最容易受到这些条件影响的细胞类型和发育时期。”

例如，自闭症谱系障碍通常在2岁及以上的儿童中被诊断出来。然而，如果研究人员能够更好地了解自闭症的遗传风险及其对发育的影响，他们就有可能开发出干预策略，帮助减轻自闭症的症状，比如在大脑发育期间的沟通障碍。

研究小组分析了从妊娠中期到成年的53000多个捐赠者的脑细胞，揭示了关键发育窗口期间基因调控的重大变化。通过捕捉如此广泛的发育阶段，研究人员能够对人类大脑发育的关键时间点发生的大规模基因重组进行非常全面的描述。

最活跃的时期之一是怀孕的中期。在这个时候，被称为放射状胶质细胞的神经干细胞，在妊娠早期和中期产生了数十亿个神经元，停止产生神经元，开始产生支持和保护神经元的胶质细胞。与此同时，新形成的神经元成熟了，获得了完成特定功能所需的特征，并形成了使它们能够交流的突触连接。

研究人员说，由于这一时期脑组织的可用性有限，这一发展阶段在以前的研究中被忽视了。

“我们的研究解决了DNA组织和基因表达之间的复杂关系，这些DNA组织和基因表达在发育中的人类大脑通常不会被询问:妊娠晚期和婴儿。通过这项工作，我们已经确定了不同细胞类型之间的联系，可以解决当前在确定神经发育和神经精神疾病有意义的遗传风险因素方面的挑战。”

这些发现也对改进基于干细胞的模型有意义，比如用于研究大脑发育和疾病的脑类器官。新的地图为科学家们提供了一个基准，以确保这些模型准确地复制人类大脑的发育。

“培育一个健康的人类大脑是一项巨大的壮举，我们的研究建立了一个重要的数据库，可以捕捉大脑发育过程中发生的关键表观遗传变化，从而使我们更接近于了解这种发育过程中何时何地出现失败，从而导致自闭症等神经发育障碍。”

该小组的努力得到了美国国立卫生研究院大脑倡议细胞图谱网络(BICAN)的支持，该网络旨在建立参考脑细胞图谱，为研究大脑功能和疾病提供基础框架。