Nature子刊：HIV-1病毒如何巧妙地劫持细胞机制以维持自身生存的

HIV-1和其他病毒一样，缺乏自身产生蛋白质的机制，必须依靠宿主细胞来翻译其遗传指令。进入宿主细胞后，它控制翻译过程，将信使核糖核酸（mRNA）转化为蛋白质。通讯作者Neva Caliskan说：“在这项研究中，我们结合了核糖体分析、RNA测序和RNA结构探测，以前所未有的细节绘制了病毒和宿主翻译景观以及病毒复制过程中的暂停。”她是亥姆霍兹RNA感染研究所（HIRI）的前小组组长，该研究所是布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心（HZI）与Julius-Maximilians-Universit（JMU）合作的一个站点，目前是雷根斯堡大学生物化学系第三主任。

病毒式翻译的作弊码

其中一个关键发现是在HIV-1 RNA中发现了以前未被识别的元件，称为上游开放阅读框（uorf）和内部开放阅读框（iorf）。这些“隐藏的基因片段”可能在微调病毒蛋白的生产以及与宿主免疫系统的相互作用中发挥关键作用。HIRI的博士后研究员、该研究的第一作者Anuja Kibe解释说：“例如，uorf和iorf可以作为调节因子，确保蛋白质合成的精确时间和水平。”该研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

另一个重要的发现是在病毒基因组的关键“移码位点”附近有一个复杂的RNA结构。这个移码位点对于病毒产生正确比例的两种关键蛋白Gag和Gag- pol至关重要，这两种蛋白是组装感染性颗粒和HIV-1复制所必需的。研究人员证明，这种延伸的RNA折叠不仅促进了上游位置的核糖体碰撞——一种似乎调节翻译的机制——而且还保持了移框效率。Caliskan报告说：“我们的团队还表明，用反义分子靶向这种RNA结构可以显著降低移码效率近40%，为抗病毒药物的开发提供了一条有希望的新途径。”

优先级游戏

HIRI的前Helmholtz青年研究小组组长，现任法国斯特拉斯堡国家科学研究中心（CNRS）组长的Redmond Smyth提到：“有趣的是，我们的分析显示，虽然HIV-1 mRNA在感染过程中被有效翻译，但病毒抑制宿主的蛋白质生产，特别是在翻译起始阶段。”这使得HIV-1能够优先考虑自身的需求，同时有效地延缓宿主的防御机制。因此，即使在压力条件下，病毒也能以保持强健的方式操纵宿主细胞机制。

不仅仅是交通堵塞

研究人员还观察到核糖体在病毒RNA的特定区域发生碰撞，特别是在移码位点的上游。“这些碰撞不是偶然的，而是受到严格调控的停顿，可能会影响核糖体与下游RNA结构的相互作用，”研究合著者、雷根斯堡大学计算免疫学主席弗洛里安·埃哈德说。

总的来说，该研究不仅提供了HIV-1感染细胞的翻译景观的详细地图，而且还提供了治疗干预的丰富潜在靶点。对病毒复制至关重要的RNA结构和遗传元件的鉴定为开发旨在破坏这些过程的药物提供了新的机会。卡利斯坎补充说：“通过了解病毒如何巧妙地操纵我们的细胞，这些发现将使我们更接近于创新的治疗方法，有朝一日，这些治疗方法可能会扭转局面，智胜病毒本身。”