Cancer Cell：癌症免疫治疗的潜在新靶点——P4HA1

来自新加坡A*STAR基因组研究所（A*STAR GIS）的科学家们发现，一种关键酶P4HA1脯氨酸羟化酶在实体癌的CD8+ T细胞中被强烈诱导，而实体癌是对抗癌症的主要免疫细胞。P4HA1导致细胞内能量产生中断，导致免疫细胞较弱，抗癌症能力较弱，形成持久的抗癌免疫，这突出了P4HA1作为治疗实体肿瘤的有希望的靶点。

通过用小分子化合物抑制P4HA1，研究人员能够恢复健康的免疫细胞功能，维持长期的免疫记忆，帮助缩小肿瘤，防止肿瘤复发。值得注意的是，在小鼠模型中，靶向P4HA1对免疫耐药肿瘤显示出显著的疗效。除了改善自然免疫反应外，靶向P4HA1还可以通过使修饰后的免疫细胞更强大、更有效来增强CAR-T细胞治疗，这是一种专门的癌症治疗方法。他们的发现最近发表在2024年12月的《癌细胞》杂志上。

该研究还表明，血液免疫细胞中的P4HA1水平随着癌症的进展和复发而增加，并与患者对免疫疗法的反应相关。这凸显了P4HA1不仅是增强免疫系统对抗癌症能力的有希望的靶标，为有效和持久的癌症治疗铺平了道路，而且还使其成为监测肿瘤复发和免疫治疗结果的潜在生物标志物。

虽然参与T细胞命运的许多代谢和表观遗传调节因子始终在高水平表达，在正常T细胞功能中起着不可或缺的作用，但它们具有特异性靶向抗肿瘤治疗的挑战性。相比之下，P4HA1在naïve和记忆T细胞中以较低的基础水平表达，在T细胞激活时显著上调，并在肿瘤微环境（TME）中的耗尽T细胞中进一步富集。这使得P4HA1成为活化和耗竭T细胞的高度选择性靶标，也是一种有前景的癌症监测生物标志物。

他们的研究强调了全身免疫在抗癌反应中的重要性。通过研究肿瘤引流淋巴结（tdln）和外周血，研究人员证明，靶向免疫细胞中的P4HA1不仅可以增强全身免疫反应，还可以随着时间的推移维持免疫反应，从而延长肿瘤控制时间并改善治疗效果。

领导这项研究的A*STAR GIS精密癌症医学实验室高级组长YU Qiang教授分享说：“我们的工作是基础科学和临床应用的桥梁。基于这一发现，我们致力于开发优化的p4ha1靶向策略，包括化学抑制剂和下一代CAR-T细胞平台，为改善实体肿瘤的治疗提供高效可行的治疗技术和解决方案。”

A*STAR GIS执行董事WAN Yue博士评论说：“P4HA1作为癌症进展和免疫治疗耐药性的外周生物标志物的潜力的研究结果可以在未来实现更精确的监测和个性化的治疗策略，改善免疫治疗结果，进一步提高患者的安全性和护理。”