Science：胶质母细胞瘤的侵袭性与这种髓系细胞相关

胶质母细胞瘤（GBM）是一种发生在大脑和脊髓中的侵袭性癌症。异柠檬酸脱氢酶野生型（IDH-WT）胶质母细胞瘤极具侵袭性，在手术、放疗和化疗后仍无法治愈。尽管肿瘤中富含髓系细胞，但存在于微环境中的T细胞较少，而且对检查点抑制剂产生耐药性。

约翰霍普金斯大学领导的一项新研究发现，免疫抑制性髓系细胞与IDH-WT胶质母细胞瘤中的某些肿瘤细胞相互作用，提供支持肿瘤快速生长的代谢及其他因素。

这篇题为“Distinct myeloid-derived suppressor cell populations in human glioblastoma”的论文于2025年1月17日发表在《Science》杂志上。

研究人员称，肿瘤相关髓系细胞由一系列的表型组成，在抑制肿瘤内T细胞和调节肿瘤生长方面发挥着重要作用。不过，人们对这些不同髓系细胞群在大脑肿瘤中的具体功能知之甚少。

为了填补这一空白，他们利用单细胞RNA测序、10x Genomics的Visium空间转录组学技术以及代谢酶的流式蛋白分析来表征胶质瘤各个亚型中肿瘤相关髓系细胞的特征。

研究人员对30多个胶质瘤或对照样本进行了评估，其中包括21个IDH野生型GBM样本、6个IDH突变型少突胶质瘤、6个IDH突变型星形细胞瘤，以及5个非肿瘤性脑组织样本。

通过对24万个免疫细胞的分析，他们发现了14个在转录上不同的髓系细胞亚群。值得注意的是，他们在IDH野生型4级胶质母细胞瘤中发现了两组髓系来源抑制细胞（MDSC）：一组是早期MDSC（E-MDSC），另一组是单核细胞MDSC（M-MDSC）。两者都表现出活跃的代谢特征，以及对缺氧和细胞应激的反应。

“我们的发现揭示了MDSC之间细胞状态的动态连续性，未成熟的E-MDSC能够转变为M-MDSC，” 研究人员写道。“这表明MDSC在肿瘤进展和免疫逃逸中发挥多方面的作用。”

空间转录组学分析显示，E-MDSC与表现出干细胞相关程序的胶质母细胞瘤细胞有着明显的共定位。这些细胞特异性地存在于假栅栏状（pseudopalisading）区域，这是胶质母细胞瘤侵袭的病理性标志。

细胞互作和空间分析表明，干细胞样胶质母细胞瘤细胞产生特定的趋化因子，吸引E-MDSC进入肿瘤微环境。反过来，E-MDSC又产生生长因子，驱动肿瘤生长和侵袭。他们发现，以前未知的FGF11-FGFR1相互作用是胶质母细胞瘤生长的主要驱动因素。

研究人员意外地发现，IDH突变型4级星形细胞瘤中只含有很少的E-MDSC。在这些肿瘤中，趋化因子编码基因的启动子被过度甲基化并转录抑制，这是由于IDH突变诱导的致癌代谢物2-HG抑制了DNA去甲基化酶的活性。

“IDH-WT胶质母细胞瘤中的这些发现支持了一种肿瘤生长机制，由代谢活跃的E-MDSC和肿瘤细胞中干细胞样群体之间的交互所驱动，” 作者总结道。

“未来有必要开发能够重现这种关键的肿瘤-免疫互作的实验模型，从机理上剖析这种互作，并测试能够破坏它的治疗方法。”