Cancer Cell：蛋白水平预测肠癌免疫治疗反应

蛋白水平预测肠癌免疫治疗反应

伦敦玛丽女王大学弗朗西斯克里克研究所和巴特癌症研究所的研究人员已经证明，一种名为CD74的蛋白质的含量可以表明哪些肠癌患者对免疫治疗的反应最好。

如果整合到临床，对这种蛋白质的测试可能会让数百名以前不合格的患者从这种治疗中受益。

肠癌是英国第四大常见癌症，也是导致癌症死亡的第二大常见原因。这种疾病分为两种类型：一种是修复DNA错误的蛋白质缺失或缺陷（缺陷亚型），另一种是这种机制完好无损（熟练亚型）。

癌症免疫治疗药物可以增强免疫系统来对抗肿瘤，已经彻底改变了结肠直肠癌缺陷亚型的治疗方法。

然而，这些药物只对大约一半的人有效，而拥有熟练亚型的人（占所有病例的90%）目前不符合免疫治疗的条件。

在发表在《癌细胞》杂志上的一项研究中，研究人员调查了为什么免疫疗法只对某些肠癌患者有效，以及我们如何增加从这种治疗中受益的患者数量。他们发现，一种名为CD74的蛋白质的表达水平可以预测对免疫治疗的反应，而不依赖于亚型。

免疫环境的重要性

该团队首先研究了不同肿瘤周围的免疫细胞，因为这些细胞的存在或不存在可以在一个人对免疫治疗的反应中发挥重要作用。他们检查了两种亚型的样本，以及对免疫治疗药物有反应的人与没有反应的人的样本。

他们发现，肿瘤需要三种类型的免疫细胞才能对治疗产生反应：T细胞和NK细胞的战斗细胞，以及巨噬细胞，巨噬细胞在其表面呈现旗帜，以突出对身体的威胁。

当所有三种免疫细胞群都存在并靠近癌细胞时，T细胞产生一种叫做干扰素的分子，这种分子在巨噬细胞和肿瘤细胞中触发信号。

这种信号在对免疫治疗有反应的缺陷亚型肿瘤中要高得多，但令人惊讶的是，一些熟练亚型的患者也产生了类似的信号，这表明他们的免疫系统可能处于从免疫治疗中受益的正确状态。

CD74：免疫治疗反应的标志物

接下来，研究小组寻找一种简单的方法来检查免疫系统是否处于免疫治疗成功的正确状态。

利用一种叫做空间转录组学的尖端技术，他们观察到T细胞刺激附近的巨噬细胞和肿瘤细胞产生一种叫做CD74的蛋白质，而对免疫治疗药物有反应的肿瘤产生更高水平的CD74。

为了测试CD74是否有希望作为一种临床标记物来预测哪些患者将从免疫治疗中受益，研究人员研究了来自几个国际临床试验的样本，这些临床试验在具有熟练亚型的人群中测试免疫治疗。

他们发现，对免疫疗法有反应的人的CD74水平明显高于那些没有反应的人。

结果表明，测量CD74水平可以预测肠癌患者是否对免疫治疗有反应，而与他们患有哪种类型无关。

至关重要的是，这意味着一些目前没有资格接受免疫治疗的熟练亚型患者可能会从这种治疗中受益。

克里克癌症系统生物学实验室首席组长、伦敦玛丽女王大学巴特癌症研究所癌症基因组学教授Francesca Ciccarelli说：“免疫治疗药物对肠癌患者来说可能非常成功，但目前大多数患者不能开这些药物，即使患者符合条件，我们也不知道谁会对这些药物做出反应。”

“我们的工作表明，检测CD74水平——这表明免疫系统‘正好’可以对抗肿瘤——可以扩大免疫疗法的应用范围。这可能会彻底改变相当一部分患有熟练肠癌亚型的人的治疗方法，这是英国大量患者的实际数量。它也可以用来识别那些没有反应的缺陷亚型，避免他们经历不必要的副作用。”

前克里克大学博士后、与彼得罗·安德烈和阿米莉亚·阿查共同撰写第一作者卡卢姆·克莱顿说：“我们的工作表明，最先进的技术与计算分析相结合，可以解决重要的临床问题。作为一名职业生涯早期的研究科学家，看到我们的工作为患者及其家属带来好处的潜力是非常值得的。”

该研究小组目前正与癌症研究视野（Cancer research Horizons）合作，将研究结果应用于临床试验。他们还将研究巨噬细胞和肿瘤细胞过度表达CD74的原因，以及这种标记物是否存在于其他类型的癌症中。

英国癌症研究中心的科学参与经理Anna Kinsella说：“免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，利用免疫系统的力量来对抗癌症。虽然这些治疗方法对一些肠癌患者有益，但并不是对所有人都有效。

“虽然还需要进一步的研究，但像这样深入研究肿瘤生物学的研究，可以帮助研究人员找到预测免疫疗法何时可能起作用的方法。”在未来，这可以帮助临床医生定制治疗，让更多的肠癌患者从免疫治疗中受益。

“了解癌症的生物学对于找到更好的方法来预防、检测和治疗癌症至关重要，这样人们就可以活得更长、更美好，而不必担心癌症。”这就是为什么在英国癌症研究中心，发现研究是我们所做的一切的核心。”

该团队还与伦敦大学学院、比萨大学、伦敦国王学院、萨拉·坎农研究所和威尼托肿瘤研究所合作。