Science Advances：氨的积聚会杀死肝细胞，但可以用现有的药物来预防

高水平的氨通过损伤为细胞提供能量的线粒体来杀死肝细胞。然而，一项由伦敦大学学院（UCL）研究人员领导的小鼠研究发现，一种即将开始临床试验的现有药物可以预防这种情况。

这项发表在《科学进展》上的研究首次观察到氨的积累（高氨血症）会损害肝细胞，并描述了这种损害在对人类具有临床相关性的小鼠模型中是如何发生的。

高氨血症已知会导致肝病患者的脑功能障碍，但由于缺乏有效的治疗方法，患者的预后通常不佳。

伦敦大学学院肝脏与消化健康研究所的高级作者拉吉夫·贾兰教授表示：“氨是一种通常通过肝脏中的尿素循环从体内清除的毒素。我们知道肝病患者会积累氨，而这种积累会导致包括大脑在内的问题。但直到现在，我们还不清楚这到底是如何发生的。

“在这项研究中，我们已经证明氨通过损伤线粒体来杀死肝细胞。线粒体除了在清除氨方面发挥作用外，还充当细胞的能量中心。这是一个恶性循环：线粒体受损越严重，氨积累得越多，最终导致整个系统的崩溃。”

在全球1亿患有肝硬化（肝脏瘢痕化）的人中，约有300万人因血氨和脑组织中氨水平升高而出现意识混乱或昏迷的发作而住院，其中10%至15%的人预计在发作后3个月内死亡。

对于这些患者来说，有一个好消息是，研究表明一种名为YAQ-005（之前称为TAK-242）的现有药物可以阻止肝细胞线粒体的损伤，让它们能够完成将氨转化为尿素以便通过尿液排出体外的过程（这一过程称为尿素循环）。

YAQ-005由伦敦大学学院的商业化公司UCLB专利，并授权给UCL的衍生公司Yaqrit，目前正在进行急性慢性肝衰竭的二期临床试验，这是一种与肝硬化相关的疾病。

研究人员认为，这种药物可能也对患有尿素循环障碍和其他导致氨水平升高、由线粒体功能障碍引起的遗传性疾病（肝线粒体病）的儿童有效。

在研究中，研究人员观察到，在两种小鼠模型中，氨水平升高导致两种蛋白质RIPK1和RIPK3的增加，这会导致线粒体损伤和一种危险的细胞死亡形式，这种形式不仅会损害肝脏，还会损害包括免疫系统在内的其他器官。

TLR4信号通路的活性也有所增加，该通路在检测到病原体时会提醒免疫系统，并已知会诱导RIPK1蛋白的产生。

RIPK1和RIPK3的增加与肝纤维化和肝细胞死亡的增加相对应，这首次证明了氨直接导致肝脏损伤。

随后，研究团队给小鼠使用了两种药物：RIPA-56用于阻断RIPK1通路，YAQ-005用于防止TLR4通路的激活，这导致小鼠的肝脏损伤和细胞死亡显著减少。

伦敦大学学院肝脏与消化健康研究所和莱顿大学医学中心的第一作者安娜莱因·克尔伯特博士说：“目前尚不存在用于预防慢性肝病进展的靶向药物。在这项研究中，我们展示了药物YAQ-005在保护肝脏免受高氨血症毒性影响方面的潜力。因此，我们相信这可能是肝硬化疾病进展的一种潜在新疗法。我们的目标是在概念验证临床研究中进一步研究这一点。”

YAQ-005的二期临床试验将于2025年中期开始招募肝衰竭患者，该试验由Yaqrit赞助，并由欧盟资助，这将为这种治疗在人类患者中的概念提供首次证明。

雅克里特首席执行官特罗尔斯·约丹森补充说：“我们期待将这种从伦敦大学学院获得许可的创新药物推进到急性慢性肝衰竭的二期临床试验。这是一种复杂的危及生命的疾病，迫切需要新的方法。”

这项研究得到了欧洲肝脏研究协会（EASL）授予克尔伯特博士的谢拉·谢尔洛克博士后奖学金的支持。