Cell子刊：合成微生物组治疗可抑制细菌感染，无需抗生素

宾州州立大学的研究人员在小鼠中测试了一种合成微生物组疗法，发现它可以保护小鼠免受一种难以治疗且可能危及生命的肠道感染的严重症状。这种疗法针对的是艰难梭菌（Clostridioides difficile，简称C. difficile），它是一种能够引起严重腹泻、腹痛和结肠炎症的细菌。当肠道微生物组——维持身体健康的数万亿微生物——失去平衡时，艰难梭菌就会过度生长。研究人员表示，他们的发现可能会导致开发出针对人类艰难梭菌感染的新益生菌策略，作为抗生素和传统粪菌移植的替代方案。

尽管这种新方法借鉴了人类粪菌移植的理念——这是一种将健康供体粪便中的细菌转移到患者胃肠道以恢复微生物组平衡的医疗程序——但新方法不需要任何粪便物质。相反，这种微生物组疗法使用更少但更精确的细菌菌株，这些菌株与抑制艰难梭菌有关。它在小鼠中对抗艰难梭菌感染的效果与人类粪菌移植相当，但安全性更高。

这些发现于3月3日发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。研究人员还为论文中描述的技术提交了临时专利申请。

“我们需要在微生物组干预方面更具针对性。”高级作者、宾州州立大学生物化学与分子生物学助理教授、宿主-微生物组相互作用早期职业主席Jordan Bisanz说。

他强调，改善人们生活的应用通常始于基础发现科学。

“这个项目是我们尝试了解复杂微生物群落如何影响宿主的第一步，然后反过来学习如何开发针对微生物组的疗法。”Bisanz说。

通常，微生物组中的生物体会相互制约。尽管许多人肠道中携带艰难梭菌，但通常不会出现问题。然而，抗生素可能会打破平衡，为艰难梭菌创造一个繁衍的环境，因为它在消灭有害细菌的同时也会消灭有益细菌。艰难梭菌占抗生素相关腹泻的15%到25%。感染通常发生在医院或其他医疗机构就诊之后。

治疗这些感染是一个挑战。抗生素对艰难梭菌无效，因为这种细菌具有耐药性。抗生素还会进一步扰乱肠道微生物组，从而导致反复感染的恶性循环。根据美国疾病控制与预防中心的数据，艰难梭菌每年在美国导致50万例感染，并与15亿美元的医疗成本相关。

Bisanz表示，一种已被证明有效的疗法是粪菌移植，它旨在恢复肠道中健康的细菌平衡。然而，这种疗法并非没有风险。

“在某种程度上，粪菌移植就像去药剂师那里，他们把货架上的所有东西都取一点，放进一个药丸里，假设其中一些可能会有帮助。”Bisanz说，“但我们并不完全清楚里面有什么。”

Bisanz表示，有时粪菌移植可能不知不觉地含有致病细菌。

研究人员想知道，是否可以识别出最能抑制艰难梭菌在肠道中定植并引起感染的微生物？然后，他们是否可以在实验室中重建这种混合物，并设计出一种有针对性的粪菌移植版本，使用这种选择性的细菌群落？

“我们的想法是将我们对微生物组科学的基本理解转化为精准疗法，借鉴粪菌移植的经验，但不需要实际进行粪菌移植。”Bisanz说。

研究团队着手识别艰难梭菌的“朋友”和“敌人”，换句话说，就是那些倾向于与艰难梭菌共存或可能减少艰难梭菌生长的微生物。他们收集了来自12项先前发表的研究中的人类微生物组信息，这些研究包括微生物组测序数据和艰难梭菌定植的临床诊断。然后，他们使用机器学习来锁定与艰难梭菌呈正相关和负相关的微生物的关键特征。

研究人员发现，37种细菌菌株与艰难梭菌呈负相关。换句话说，当这些微生物存在时，就没有艰难梭菌感染。另外25种细菌与艰难梭菌呈正相关，意味着它们与艰难梭菌感染同时存在。在实验室中，研究人员将看似抑制艰难梭菌的细菌组合在一起，开发出一种合成粪菌移植版本。

在体外测试并口服给予小鼠后，这种合成微生物组疗法显著减少了艰难梭菌的生长，抵抗了感染，并且与传统的人类粪菌移植一样有效。在小鼠中，它还显示出可以保护免受严重疾病、延迟复发以及减少因抗生素使用导致的复发性感染的严重程度。

通过实验，研究人员确定，只有一种细菌菌株对于抑制艰难梭菌至关重要。单独使用时，它在小鼠模型中预防感染的效果与人类粪菌移植相当。

“如果你有这种厌氧球菌菌株，你就不会有艰难梭菌。它是一种非常有效的抑制剂，实际上比所有37种菌株的组合还要好。”Bisanz解释说，这种细菌特别擅长消耗艰难梭菌生长所需的氨基酸——脯氨酸。先前的研究确定了另一种机制——次级胆汁酸代谢——对于抵抗艰难梭菌至关重要。Bisanz表示，这些新发现强调了脯氨酸竞争可能发挥更大的作用，这为治疗开辟了新的潜在途径。

Bisanz表示，他们的微生物组科学方法可以用来了解其他疾病（如炎症性肠病）中的复杂宿主-微生物相互作用，并有可能开发出新的疗法。

“目标是将这些微生物开发成有针对性的药物和疗法。”他说。

这项研究得到了美国国家过敏和传染病研究所、国家普通医学科学研究所、国家糖尿病和消化与肾脏疾病研究所、宾州州立大学生物化学与分子生物学系以及Huck生命科学研究所的支持。