新型 Skp1 抑制剂对去势抵抗性前列腺癌具有强大的临床前疗效，为攻克癌症带来新希望

背景：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）直接导致前列腺癌患者的死亡和发病。确定新的分子靶点并发现有效的治疗药物来对抗致命的 mCRPC 势在必行。
方法：在人类前列腺癌的临床前模型中研究小分子先导化合物的抗癌活性和作用机制。采用免疫组化法检测人类前列腺组织中 S 期激酶相关蛋白 1（Skp1）的表达。
结果：GH501 在 NCI-60 人类癌细胞系和多种具有不同遗传背景的 mCRPC 细胞系（包括对雄激素剥夺疗法药物耐药的细胞系）中表现出纳摩尔级的效力。从机制上讲，GH501 可能与 Skp1 结合，破坏 Skp1-Cullin1-F-box 蛋白泛素连接酶复合体（SCF）中 Skp1 与 S 期激酶相关蛋白 2（Skp2）之间的物理相互作用，从而影响与 mCRPC 进展相关的多种致癌信号，包括 p21、p27、β- 连环蛋白、细胞周期蛋白 D1、zeste 同源物 2 增强子（EZH2）、c-Myc 和存活素。GH501 在体外和体内都表现出良好的安全药理学特性，且 GH501 单药治疗能有效抑制细胞来源和患者来源的异种移植瘤在骨内和皮下模型中的体内生长。人类前列腺癌标本中 Skp1 的表达显著增加。
结论：这些结果表明，中断 Skp1-Skp2 相互作用是治疗 mCRPC 的有效方法，且值得进一步对 GH501 进行临床前开发，使其成为有前景的治疗候选药物。