揭秘肝癌转移 “帮凶”：转录因子 JUNB 如何助力 EpCAM+肝癌细胞变身 “危险分子”
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揭秘肝癌转移 “帮凶”：转录因子 JUNB 如何助力 EpCAM+肝癌细胞变身 “危险分子”
肝癌，这个隐匿在人体内部的 “杀手”，在全球范围内肆意 “收割” 生命，是导致癌症相关死亡的重要原因之一，其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的 75 - 85%。HCC 患者预后差，主要源于其高耐药性、高复发率和转移潜能，许多患者在手术切除后仍会面临肿瘤复发和转移的威胁，严重影响患者的生存质量和生命长度。
目前，HCC 转移的具体机制如同迷雾般笼罩在科研人员心头。虽然知道癌细胞转移涉及上皮 - 间质转化（EMT）等过程，肿瘤微环境（TME）中的多种细胞也参与其中，但对于上皮细胞黏附分子（EpCAM）阳性的上皮肝癌细胞如何转变为具有转移能力的间充质 CD90 阳性肝癌细胞，以及背后起关键作用的转录因子和信号通路，科学界仍知之甚少。为了揭开这层神秘的面纱，来自日本金泽大学（Kanazawa University）的研究人员踏上了探索之旅。
研究人员通过一系列实验，取得了令人瞩目的成果。他们发现，将 EpCAM 阳性的肝癌细胞与成纤维细胞（如 Lx - 2 和 Tig3 - 20）共培养后，这些癌细胞会转化为 CD90 阳性的细胞，并且获得转移潜能。进一步研究确定，转录因子 JUNB 在这一转化过程中扮演着关键角色。当 JUNB 在 EpCAM 阳性肝癌细胞中过表达时，细胞会转变为 CD90 阳性细胞，并在体内表现出向肺部转移的能力。此外，研究还揭示了 JUNB 通过激活 PI3K - Akt 信号通路，参与细胞外基质（ECM）组织和细胞 - 基质黏附等过程，促进癌细胞的转移。这些发现为理解肝癌转移机制提供了新的视角，也为开发针对肝癌转移的治疗策略指明了方向。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过细胞共培养实验，模拟肿瘤微环境中细胞间的相互作用；利用 RNA 测序（RNA - seq）技术，分析基因表达变化，寻找潜在的关键基因；构建 JUNB 和 SOX4 过表达细胞系，探究基因功能；还进行了动物实验，将细胞接种到免疫缺陷小鼠体内，观察肿瘤生长和转移情况。
研究结果具体如下：
- EpCAM 阳性 HCC 细胞与成纤维细胞共培养转化为 CD90 阳性细胞：研究人员将 EpCAM 阳性的肝癌细胞（Huh1、Huh7 和患者来源的 HCC 细胞）与成纤维细胞（Lx2 和 Tig3 - 20）共培养。结果发现，共培养后细胞增殖受到抑制，但 CD90 阳性细胞数量显著增加，CD90 mRNA 水平也明显升高。这表明 EpCAM 阳性 HCC 细胞通过与成纤维细胞的相互作用，高效转化为 CD90 阳性 HCC 细胞。
- EpCAM 阳性 HCC 细胞与成纤维细胞共移植获得转移潜能：将 EpCAM 阳性 HCC 细胞与 Tig3 - 20 细胞共移植到免疫缺陷小鼠体内，发现共移植组肿瘤生长受到抑制，但肺转移率显著增加。这说明 EpCAM 阳性 HCC 细胞与成纤维细胞混合后，能够获得转移能力，向肺部转移。
- 确定细胞命运决定因子：对共培养的细胞进行 RNA - seq 分析，发现 JUNB 和 SOX4 在共培养组中表达显著增加。进一步研究表明，JUNB 和 SOX4 是 CD90 阳性细胞形成所必需的基因，其中 JUNB 的作用更为关键。
- JUNB 过表达促进细胞转化和转移：在 EpCAM 阳性肝癌细胞中过表达 JUNB，细胞转化为 CD90 阳性细胞的比例显著增加，细胞增殖受到抑制，但侵袭能力增强。将过表达 JUNB 的细胞移植到小鼠体内，发现肿瘤生长加快，肺转移率明显提高。这表明 JUNB 过表达能够促进 EpCAM 阳性肝癌细胞的转化和转移。
- JUNB 过表达激活相关信号通路：对 JUNB 过表达的细胞进行 RNA - seq 分析和基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，发现 JUNB 激活了与 ECM 组织、细胞 - 基质黏附、PI3K - Akt 信号通路等相关的基因。这揭示了 JUNB 促进癌细胞转移的潜在分子机制。
- TGFβ1 增强 JUNB 介导的细胞转化：用重组 TGFβ1 处理 CD90 阴性上皮肝癌细胞，JUNB 表达显著增加，且细胞转化为 CD90 阳性细胞的比例也明显提高。这表明 TGFβ1 能够增强 JUNB 介导的细胞转化，促进癌细胞的转移。
- 人 HCC 组织标本中 JUNB 表达与肺转移的关系：研究人员对人 HCC 组织标本进行分析，发现有肺转移的标本中 JUNB mRNA 水平更高，JUNB 阳性细胞在肿瘤结节附近更为常见。这进一步证实了 JUNB 在肝癌转移中的重要作用。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了肝癌中上皮癌干细胞（表达 EpCAM）和间充质癌干细胞（表达 CD90）之间的转化机制，确定了转录因子 JUNB 在这一过程中的关键作用。JUNB 通过激活 PI3K - Akt 信号通路，促进癌细胞的 EMT 样变化，增强癌细胞的转移能力。此外，研究还发现 TGFβ1 对 JUNB 表达和细胞转化的影响，为深入理解肝癌转移机制提供了新的线索。
从临床应用角度来看，JUNB 有望成为抑制肝癌远处转移的潜在靶点。通过抑制 JUNB 的表达或活性，可能为肝癌治疗开辟新的途径。同时，由于 JUNB 与肿瘤组织的纤维化、凋亡和血管生成等过程相关，联合使用 JUNB 抑制剂和免疫检查点抑制剂进行联合治疗，或许能为 HCC 患者带来新的希望。然而，目前 JUNB 直接控制细胞转化为 CD90 阳性细胞的具体机制尚不完全清楚，仍需要进一步深入研究。
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