YTHDF1/RNF7/p27 轴：前列腺癌治疗新靶点的重大发现
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YTHDF1/RNF7/p27 轴：前列腺癌治疗新靶点的重大发现
在泌尿系统的众多疾病中，前列腺癌（PCa）犹如一颗 “毒瘤”，严重威胁着男性的健康。它是泌尿系统常见的恶性肿瘤，在美国，其新诊断病例占比高达五分之一，死亡人数在男性肿瘤中位居第二 。在中国，随着生活水平提升、环境污染加剧以及饮食结构的西化，前列腺癌的发病率和死亡率也在显著攀升。
当前，前列腺癌的治疗手段主要有手术、放疗、化疗和内分泌治疗等。然而，这些方法存在诸多局限，药物和放疗抵抗问题频发，最终导致肿瘤恶化和转移。而且，由于早期症状隐匿，很多患者确诊时已处于中晚期，治疗效果大打折扣。因此，寻找新的癌症生物标志物，开发更有效的靶向治疗方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自郑州大学第一附属医院、中国科学院昆明动物研究所等多家国内研究机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们将目光聚焦在 YTHDF1 这一关键蛋白上，展开了深入研究。最终，他们发现 YTHDF1/RNF7/p27 轴在前列腺癌的发展进程中扮演着极为重要的角色，为前列腺癌的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在细胞实验方面，他们培养了多种细胞系，如 HEK293T、PC-3 等，通过转染、感染等手段对细胞进行基因操作。利用 RNA 免疫沉淀（RIP）实验检测蛋白与 RNA 的结合能力，通过多聚核糖体分析（Polysome profiling）探究 mRNA 的翻译效率。同时，构建了裸鼠异种移植瘤模型，进行体内实验。还借助生物信息学分析，对公开数据库中的数据进行挖掘，获取基因表达和生存分析等信息。
YTHDF1 在前列腺癌细胞中高表达研究人员借助 TCGA 数据库进行全面分析，发现 YTHDF1 在多种肿瘤中高表达，尤其是在前列腺癌中。与正常组织相比，前列腺癌组织中 YTHDF1 的表达显著升高，且其高表达与患者预后不良密切相关。ROC 曲线分析显示，YTHDF1 有望成为前列腺癌独立的生物标志物。在前列腺癌细胞系中，YTHDF1 也呈现高表达状态。研究人员构建了 YTHDF1 敲低细胞系，结果发现敲低 YTHDF1 后，肿瘤细胞增殖明显受到抑制1 2
YTHDF1 调节肿瘤细胞周期转变通过 BrdU 掺入实验和流式细胞术分析，研究人员发现沉默 YTHDF1 会导致细胞周期停滞在 G0 /G1 期。进一步检测细胞周期相关蛋白，发现 p27 蛋白表达显著上调，而 CDK2、CDK4 和 CDK6 蛋白无明显变化。在体外实验证实 YTHDF1 促进肿瘤细胞增殖后，体内实验也表明，敲低 YTHDF1 可抑制小鼠前列腺癌类器官的克隆形成，减缓裸鼠体内肿瘤的生长速度3 4
YTHDF1 提高 RNF7 转录本的翻译效率研究人员发现，敲低 YTHDF1 后，p27 蛋白稳定性增强，这是由于 YTHDF1 通过增强 RNF7 的翻译效率，促进 p27 蛋白的泛素化降解。通过预测和实验验证，发现 RNF7 mRNA 上存在 m6 A 修饰位点，YTHDF1 能够结合 RNF7 mRNA。多聚核糖体分析显示，敲低 YTHDF1 会降低 RNF7 的翻译效率。体内实验中，YTHDF1 敲低组的 RNF7 表达降低，p27 表达升高5 6
RNF7 在前列腺癌中起癌基因作用对前列腺癌组织芯片分析发现，RNF7 与 YTHDF1 蛋白表达呈正相关，且 RNF7 高表达的患者预后较差。敲低 RNF7 可抑制前列腺癌细胞增殖，而过表达 RNF7 则能抵消 YTHDF1 敲低对肿瘤细胞增殖的抑制作用7 8
YTHDF1 敲低促进肿瘤细胞对化疗的敏感性研究发现，敲低 YTHDF1 可增强前列腺癌细胞对化疗药物顺铂（DDP）的敏感性。DDP 处理后，YTHDF1 敲低组细胞活力明显下降，细胞凋亡增加，细胞内 ROS 水平升高。RNF7 过表达可恢复细胞对 DDP 的抗性。体内实验也验证了 YTHDF1 敲低可减缓 DDP 处理后的肿瘤生长9 10
RNF7 作为前列腺癌潜在治疗靶点研究人员使用 neddylation 抑制剂 MLN4924 处理肿瘤细胞，发现其能显著降低细胞活力，抑制肿瘤细胞增殖，增强 p27 蛋白稳定性，并提高肿瘤细胞对 DDP 的敏感性。体内实验表明，MLN4924 可抑制肿瘤生长，增强肿瘤细胞对 DDP 的反应11 12
综合来看，该研究揭示了 YTHDF1/RNF7/p27 轴在前列腺癌发展中的关键作用。YTHDF1 通过提高 RNF7 的翻译效率，加速 p27 蛋白降解，促进肿瘤细胞增殖。敲低 YTHDF1 或 RNF7 可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。neddylation 抑制剂 MLN4924 展现出治疗前列腺癌的潜力。此外，YTHDF1 还可能影响前列腺癌的免疫微环境，为免疫治疗提供新的思路。这些发现为前列腺癌的精准治疗奠定了基础，有望推动前列腺癌治疗领域的重大突破，为众多患者带来新的希望。
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