综述：胃腺癌腹膜转移的分子机制
1. 引言
胃腺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。约 40% 的患者确诊时已出现同步远处转移，无法进行根治性切除；在可切除原发肿瘤的患者中，20 - 40% 会发生腹膜转移，预后较差，5 年总生存率低于 5% 。
腹膜转移过程分为五步：癌细胞穿透胃壁进入腹腔、在腹腔内存活和移动、黏附到腹膜间皮细胞、穿过间皮细胞层和基底膜进入亚间皮空间、增殖并建立转移灶 。然而，其具体分子机制尚不清楚。本文旨在全面总结胃腺癌腹膜转移的分子机制，为治疗提供依据。
2. 方法和分类
采用范围综述方法，依据 PRISMA - ScR 指南进行。系统检索 MEDLINE - Ovid、EMBASE 和 Cochrane CENTRAL 数据库，筛选出描述原发性人胃腺癌腹膜转移分子机制的英文研究。最终纳入 182 项研究，其中多数使用体内小鼠模型，部分采用体外技术或离体模型。
3. 胃癌腹腔内播散的机制
3.1 癌细胞内在生物学特性
多项研究揭示了癌细胞内在的腹膜转移机制，主要包括上皮 - 间质转化（EMT）、细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成。
- 上皮 - 间质转化（EMT）：EMT 是癌细胞脱离原发肿瘤的重要机制。在胃腺癌中，EMT 与弥漫型、低分化组织学、晚期 TNM 分期、腹膜转移及不良预后相关。研究发现，E - cadherin（CDH1 基因编码）表达下调与 EMT 和腹膜转移有关，其缺失会使癌细胞表型更具侵袭性 。此外，S100A4 高表达、Inc - CTSLP4 和 miR - 200b 表达降低等也促进 EMT 和腹膜转移 。同时，CEACAM6、HOTAIR、OSMR 和 Piezo1 等基因可促进胃腺癌腹膜转移相关的 EMT 过程 。
- 侵袭、增殖和迁移：癌细胞需获得抗失巢凋亡能力、降解细胞外基质（ECM）才能实现腹膜转移。胃癌细胞通过多种机制获得抗失巢凋亡能力，如 C/EBPβ 介导的 PDGFB 自分泌和旁分泌信号通路等 。基质金属蛋白酶（MMPs）在 ECM 降解中起关键作用，MMP - 7、MMP - 2 和 MMP - 9 等与胃癌细胞侵袭和腹膜转移相关 。此外，YAP1、CXCL12/CXCR4 和 CCL22/CCR4 等趋化因子轴也参与癌细胞迁移和腹膜转移过程 。
- 血管生成：血管内皮生长因子（VEGF）由胃癌细胞分泌，可诱导腹膜微环境中的血管生成，促进肿瘤结节形成和腹水产生 。IRX1 具有抗血管生成和肿瘤抑制作用，可抑制腹膜播散 。研究表明，血管生成可能是腹膜转移的早期步骤，肿瘤可远程诱导腹膜血管生成。
3.2 胃癌细胞与腹膜表面的黏附
胃癌细胞与腹膜表面的黏附依赖于多种黏附分子，包括整合素、蛋白聚糖和免疫球蛋白超家族等。
- 胃癌细胞和间皮细胞上的黏附分子：CDH1 和 β4 - 整合素等可抑制癌细胞转移，其表达下调与腹膜转移增加相关 。而 α1、α2、α3 和 β1 整合素亚基、CD44 等则促进胃癌细胞与腹膜间皮细胞的黏附 。此外，REG4 过表达可增强胃癌细胞与腹膜的黏附，ICAM - 1、VCAM - 1 和岩藻糖基转移酶等间皮细胞表面的黏附分子也参与腹膜转移过程 。
- 胃癌细胞与腹膜间黏附的促进因子：TNF - α、TGF - β1 等细胞因子可增加黏附分子表达，促进腹膜转移 。TGF - β1 通过激活 SMAD 信号通路，上调胶原蛋白和纤连蛋白沉积，增加胃癌细胞黏附 。蛋白结合多糖 K（PSK）可抑制 TGF - β1 诱导的腹膜纤维化，具有潜在治疗价值。
3.3 肿瘤微环境（TME）
肿瘤微环境对胃癌腹膜转移至关重要，包括腹水、肿瘤外泌体、缺氧、腹膜乳斑、脂肪细胞、癌相关成纤维细胞、巨噬细胞等多个方面。
- 腹膜的生理特征：腹水、肿瘤外泌体、缺氧、腹膜乳斑、脂肪细胞：恶性腹水富含脂肪细胞，可促进癌细胞增殖和 EMT 。肿瘤外泌体通过多种细胞间信号传导过程促进腹膜转移 。腹膜腔的缺氧环境有利于 EMT、侵袭和转移，HIF - 1α 在其中起重要调节作用，但它在不同模型中对胃癌细胞的影响存在差异 。腹膜乳斑是肿瘤转移的理想缺氧微环境，可增强胃癌干细胞的自我更新能力 。胃癌细胞倾向于在脂肪丰富的腹膜区域生长，癌相关脂肪细胞（CAP）通过释放因子促进肿瘤进展 。
- 癌相关成纤维细胞、巨噬细胞、细胞因子、中性粒细胞胞外陷阱、肥大细胞：癌相关成纤维细胞（CAFs）是胃癌 TME 的关键组成部分，可分泌多种因子促进肿瘤进展、血管生成和免疫抑制 。腹膜转移灶中存在大量肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），具有 M2 样激活表型，可促进血管生成和癌细胞增殖 。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在胃癌腹膜转移中起重要作用，不同类型的 TILs 对预后的影响不同 。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可保护肿瘤免受免疫攻击，促进转移灶形成和增殖 。
3.4 预测腹膜转移的分子生物标志物
研究发现多种分子生物标志物可预测胃癌腹膜转移。如 Wang 等通过全外显子测序（WES）确定了与腹膜转移相关的基因组亚型 。Takeno 等开发了 22 - 基因表达谱用于预测腹膜复发 。此外，SYT8、SYT13、TNNI2 等基因的表达与腹膜转移风险相关 。这些分子标志物若能得到验证，将有助于早期检测和指导治疗。
3.5 方法学的优势和局限性
体外实验可精确研究分子机制，但无法完全模拟体内肿瘤微环境；体内异种移植模型虽更接近生理状态，但存在免疫缺陷和肿瘤异质性无法完全再现的问题 。离体腹膜外植体模型为研究提供了新途径，但仍需标准化。分子生物标志物在风险分层方面具有潜力，但临床转化面临挑战，如需要前瞻性验证和标准化。
4. 连接分子通路和临床治疗
4.1 全身治疗策略
胃癌腹膜转移患者预后差，全身治疗虽有进展，但生存结局改善不明显。联合化疗、靶向治疗（如 ramucirumab、trastuzumab、zolbetuximab）和免疫检查点抑制剂（如 nivolumab）等虽有一定疗效，但药物穿透腹膜困难及症状影响患者耐受性 。对于 zolbetuximab 治疗腹膜转移患者的疗效尚不确定，需要更多研究明确。
4.2 腹腔内治疗策略：热灌注化疗（HIPEC）
HIPEC 是治疗腹膜转移的一种方法，但证据存在异质性。部分研究表明，HIPEC 联合完全细胞减灭术（CRS）可延长患者生存，如 CYTO - CHIP 研究、Yang 等的随机试验和 GYMSSA 试验 。然而，并非所有研究都支持其益处，如 GASTRIPEC - I 试验 。Meta 分析显示，HIPEC 联合 CRS 可延长中位总生存期约 4 - 5 个月，但 3 年时差异不显著 。此外，预防性 HIPEC 预防腹膜复发的效果也存在争议。
4.3 腹腔内治疗策略：加压腹腔内气溶胶化疗（PIPAC）
PIPAC 是一种新型微创技术，早期研究显示约 69% 的胃癌腹膜转移患者有病理反应，部分患者可通过重复治疗实现肿瘤缓解并接受根治性手术 。PIPAC 耐受性良好，但仍需更多研究明确其在胃癌腹膜转移治疗中的作用。
4.4 新兴疗法
溶瘤病毒疗法和细胞疗法等新兴疗法正在进行早期临床试验。如溶瘤痘苗病毒 GL - ONC1 腹腔给药在近 90% 的病例中实现有效病毒感染、复制和溶瘤 。CLDN18.2 靶向 CAR - T 细胞治疗的总体缓解率为 48.6%，疾病控制率为 73% 。在临床前小鼠模型中，SYT13 特异性反义寡核苷酸、PGK1 shRNA 联合 5 - FU 和 HO - 1 抑制剂 ZnPPIX 等可抑制腹膜结节生长 。
5. 讨论
胃癌腹膜转移预后差，了解其分子机制对治疗至关重要。本综述系统总结了相关分子机制，将其分为癌细胞内在生物学特性、癌细胞与腹膜表面黏附、腹膜肿瘤微环境三个主要功能类别，这些类别相互关联 。目前研究方法存在局限性，体内外模型无法完全模拟人体腹膜微环境 。未来需进一步研究分子标志物，开发更有效的治疗策略，以改善患者预后。
