高 Tau 表达与尤因肉瘤（EwS）侵袭性降低及患者生存期延长相关：潜在预后指标与治疗新靶点

• MAPT 是 EWSR1::FLI1 融合蛋白的靶基因：通过挖掘 DepMap 数据以及分析患者来源的异种移植模型（PDX）数据，研究人员发现 EwS 细胞系和 EwS PDXs 中 MAPT 基因表达水平很高。进一步研究发现，间充质干细胞（MSC，被认为是 EwS 的起源细胞之一）中 MAPT mRNA 水平极低，而 EwS PDXs 中表达显著更高。在 18 种 EwS 细胞系中，敲低 EWSR1::FLI1 或 EWSR1::ERG 会降低 MAPT 转录本和 Tau 蛋白水平，且 ChIP-Seq 数据显示在 MAPT 基因附近有 EWS::ETS 结合位点和 H3K27Ac 峰，这表明 EWSR1::FLI1 和 EWSR1::ERG 可诱导 MAPT 表达。
• Tau-KD 影响 EwS 细胞的黏附、迁移和侵袭：研究人员构建了可诱导 Tau 表达抑制的 TC-32 细胞系和组成型抑制 Tau 表达的 TC-71 细胞系。实验发现，Tau 表达下调后，两种细胞系的增殖均下降。同时，TC-32 细胞在细胞外基质蛋白包被的培养板上的黏附增加，TC-32 和 TC-71 细胞的迁移能力增强，TC-32 细胞的侵袭能力也有所提升，这说明高 Tau 表达会抑制 EwS 细胞的迁移 / 侵袭表型。
• Tau-KD 细胞中 EMT 标记物和形态的变化：由于有研究报道 Tau 表达和癌症中的上皮 - 间质转化（EMT）途径可能存在联系，研究人员检测了相关指标。结果发现，Tau-KD 增加了粘着斑激酶（FAK）的 Tyr³⁹⁷磷酸化水平和波形蛋白（vimentin，一种 EMT 标记物）的表达。免疫染色分析也证实 Tau-KD 细胞中 P-FAK 增加，并且 Tau-KD 细胞形态变得更扁平、细长，有更明显的肌动蛋白网络。
• MAPT 基因表达与 EwS 患者总生存期正相关：分析 166 例 EwS 患者队列发现，高 MAPT 表达与更好的生存情况显著相关。对 50 例患者样本进行免疫组化分析，进一步验证了高 Tau 蛋白表达与 EwS 患者更好的生存相关，这表明 Tau 在 EwS 中可能起到保护作用。