揭秘 TMX1：调控血小板凝血关键机制，开启血栓疾病治疗新征程
来源：Cell Communication and Signaling
揭秘 TMX1：调控血小板凝血关键机制，开启血栓疾病治疗新征程
在人体这个庞大而复杂的 “生命工厂” 里，血液的正常流动就像工厂中有序运转的生产线，为各个 “车间”（组织和器官）输送着维持生命活动的 “原材料”（营养物质和氧气）。然而，血栓这个 “捣乱分子” 一旦出现，就如同生产线被堵住，会引发一系列严重的问题。目前，血栓已成为心血管疾病的首要致死因素，可它的调控机制却像被重重迷雾笼罩，让科学家们难以看清。血小板的聚集和凝血是血栓形成过程中的关键环节，就像生产线中的两个重要 “工序”。当身体受伤时，血小板会迅速 “奔赴战场”，形成松散的血小板栓子，而这一栓子的加固则依赖于凝血的激活、凝血酶的生成以及纤维蛋白基质的形成 。在这个过程中，磷脂酰丝氨酸（PS）起着至关重要的作用，它就像一把 “钥匙”，当血小板和内皮细胞受到刺激时，PS 会暴露在细胞膜表面，为凝血因子的结合提供 “停靠点”，从而开启凝血的大门。但这把 “钥匙” 是如何被调控的，一直是科学界亟待解决的谜题。
为了揭开这个谜题，苏州大学的研究人员勇挑重担，开展了一项关于跨膜硫醇异构酶 TMX1 在 PS 暴露和凝血过程中作用的研究。他们通过一系列实验，得出了令人振奋的结论：TMX1 在维持血管的稳定状态中扮演着关键角色，它能够抑制血小板中 PS 的暴露，从而下调促凝活性。这一发现就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们理解血小板介导的凝血激活机制提供了全新的视角，也为血栓性疾病的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。
研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，通过基因编辑技术构建了全身及组织特异性 TMX1 基因敲除小鼠模型；利用激光诱导小鼠提睾肌小动脉损伤模型，观察血栓形成情况。实验检测技术上，采用 RNA 提取、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白质免疫印迹（Western blotting）检测基因和蛋白表达水平；运用流式细胞术分析 PS 暴露情况；借助凝血酶生成试验评估凝血活性 。
下面来详细看看研究结果。
- TMX1 对纤维蛋白形成和血小板积累的影响：研究人员发现，全身敲除 TMX1 的小鼠，其纤维蛋白形成和血小板积累显著增加，这表明 TMX1 在体内是血小板积累和凝血激活的负调节因子。进一步通过构建内皮特异性和血小板特异性 TMX1 敲除小鼠模型研究发现，血小板来源的 TMX1，而非内皮来源的 TMX1，对抑制血栓形成和止血起着关键作用。
- TMX1 对 PS 暴露的影响：凝血激活始于凝血因子与 PS 的结合，研究人员评估了内皮和血小板中 TMX1 对 PS 表达的贡献。实验结果显示，血小板 TMX1 能抑制 PS 暴露，而内皮 TMX1 则无此作用，这进一步证实了血小板是 PS 的主要来源，对纤维蛋白形成具有重要贡献。
- TMX1 对血小板促凝活性的影响：在凝血酶生成试验中，重组的 rTMX1 能显著减弱激活的人血小板介导的凝血酶生成，而 TMX1 缺陷的血小板则会产生更多凝血酶，这表明 TMX1 能抑制血小板表面的促凝活性，且这种抑制作用与 PS 暴露的减弱有关。
- TMX1 抑制 PS 暴露的机制：研究表明，TMX1 抑制血小板 PS 暴露与调节整合素 αIIbβ3功能以及氧化 TMEM16F 有关。整合素 αIIbβ3介导的外向 - 内向信号传导对血小板 PS 暴露至关重要，TMX1 通过干扰该信号传导抑制 PS 暴露。同时，TMX1 可能通过氧化 TMEM16F 中的 C338 和 C349 二硫键来抑制 PS 暴露。
在结论和讨论部分，该研究首次提供了 TMX1 调节血小板 PS 暴露的实验证据，揭示了 TMX1 通过抑制整合素 αIIbβ3外向 - 内向信号传导，发挥其作为 PS 外化负调节因子的作用，对维持细胞膜不对称性具有重要意义 。这一发现不仅加深了我们对凝血机制的理解，更为血栓性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。未来，基于这一研究成果，或许能开发出更有效的治疗方法，为众多受血栓性疾病困扰的患者带来新的希望。
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