PCSK9 驱动固醇依赖性胰腺癌转移器官选择：揭示转移 tropism 的代谢调控新机制

发布日期： 2025年05月22日

来源：Nature

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PCSK9 驱动固醇依赖性胰腺癌转移器官选择：揭示转移 tropism 的代谢调控新机制

转移细胞要在远处器官生长，需克服继发器官独特的细胞和代谢环境带来的挑战。胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性疾病，可转移至肝脏和肺部。尽管有证据表明原发部位存在代谢重编程，但决定 PDAC 细胞定植肝或肺并存活的关键驱动因素尚未明确。本研究通过整合人类 PDAC 细胞系的转移嗜性数据、小鼠体内转移建模和基因表达相关性分析，确定 PCSK9 可预测肝转移与肺转移的倾向。PCSK9 负向调节低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的摄入，因此，PCSK9 低表达的 PDAC 细胞优先定植于富含 LDL 的肝组织。肝趋向性 PCSK9 低表达细胞摄取的 LDL 胆固醇支持溶酶体处促生长的 mTORC1 激活，并通过转化为信号氧甾醇 24 (S)- 羟基胆固醇，重塑微环境以从邻近肝细胞释放营养物质。相反，PCSK9 高表达、肺趋向性的 PDAC 细胞依赖胆固醇合成通路远端的转录上调，生成中间体 7 - 脱氢胆固醇和 7 - 脱氢去氢胆甾醇，对铁死亡（ferroptosis）起保护作用，铁死亡是肺富氧微环境中的一种脆弱性。增加 PCSK9 的量可使肝趋向性细胞转向肺，而敲除 PCSK9 则使肺趋向性细胞转向肝，从而确定 PCSK9 对继发器官部位偏好性是必要且充分的。本研究揭示，PCSK9 驱动的胆固醇合成通路远端的差异利用是 PDAC 转移生长的关键且潜在可干预的驱动因素。

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