哈佛大学合成超级杀菌剂突破抗生素耐药性


  发布日期: 2024年03月01日

  来源:Science

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哈佛大学合成超级杀菌剂突破抗生素耐药性

Cresomycin是一种由哈佛科学家开发的突破性抗生素,它通过改善与核糖体的结合来靶向耐药细菌,为对抗全球抗菌素耐药性带来了希望。

哈佛大学研究人员发明的一种新抗生素克服了抗生素耐药性机制,这种机制使许多现代药物无效,并正在引发全球公共卫生危机。

由Amory Houghton化学和化学生物学教授Andrew Myers领导的团队在《Science》杂志上报告说,他们的合成化合物cresomycin可以杀死许多耐药细菌,包括金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。

Myers说:“虽然我们还不知道cresomycin和类似的药物对人类是否安全有效,但我们的研究结果表明,与临床批准的抗生素相比,我们对一长串致病细菌菌株的抑制活性有了显著提高,这些细菌菌株每年导致100多万人死亡。”

抗菌策略研究进展

这种新分子显示出与细菌核糖体结合的能力有所提高,核糖体是控制蛋白质合成的生物分子机器。破坏核糖体功能是许多现有抗生素的标志,但一些细菌已经进化出屏蔽机制,阻止传统药物起作用。

Cresomycin是Myers团队开发的几种有前途的化合物之一,其目标是帮助赢得与超级细菌的战争。他们将通过临床前分析研究继续推进这些化合物,并得到“对抗抗生素耐药细菌生物制药加速器”(CARB-X) 120万美元的资助。CARB-X是波士顿大学的全球非营利合作伙伴关系,致力于支持早期抗菌研究和开发。

哈佛团队的新分子从林科胺类抗生素的化学结构中获得灵感,林科胺类抗生素包括常用的克林霉素。像许多抗生素一样,克林霉素是通过半合成制成的,在半合成中,从自然界分离的复杂产物被直接修饰以用于药物应用。然而,哈佛大学的新化合物是完全合成的,并且具有通过现有手段无法获得的化学修饰。

“细菌核糖体是自然界抗菌药物的首选目标,这些药物是我们项目的灵感来源,”合著者Ben Tresco说。“通过利用有机合成的力量,我们在设计新抗生素时几乎只受想象力的限制。”

克服细菌耐药性

细菌可以通过表达产生核糖体RNA甲基转移酶的基因,对靶向核糖体的抗生素药物产生耐药性。这些酶将药物成分排除在外,这些药物成分被设计成附着并破坏核糖体,最终阻断药物的活性。

为了解决这个问题,Myers和他的团队将他们的化合物设计成一种与它的结合目标非常相似的刚性形状,从而使其更牢固地附着在核糖体上。研究人员称他们的药物为核糖体结合的“预组织”药物,因为它不需要像现有药物那样消耗那么多的能量来达到目标。

研究人员利用他们所谓的基于组件的合成方法获得了cresomycin,这是Myers实验室首创的一种方法,该方法涉及构建相同复杂性的大型分子组件,并在后期将它们组合在一起-就像在组装之前预先构建复杂的乐高积木。这种模块化的完全合成系统使他们能够制造和测试不仅仅是一个,而是数百个目标分子,大大加快了药物发现过程。

风险是显而易见的。“抗生素构成了现代医学的基础,”论文合著者、研究生Kelvin Wu说。“没有抗生素,许多尖端医疗程序,如手术、癌症治疗和器官移植,都无法完成。”

支援及未来方向

Myers基于成分的合成研究得到了哈佛大学Blavatnik生物医学加速器的早期支持,该加速器是技术开发办公室的一部分,该办公室于2013年向Myers的实验室提供了资金,以进行药物化合物的测试。技术开发办公室将保护Myers研究小组的创新成果,并与Blavatnik生物医学加速器一起,在CARB-X协议期间为研究小组提供支持。新获得的CARB-X资金允许研究人员继续分析和优化药物先导。

“来自布拉瓦尼克生物医学加速器和CARB-X等组织的资金和其他支持,对新抗生素的发现和开发至关重要,”哈佛加速器的首席科学官Curtis Keith说。“Myers研究小组的这些创新有可能产生新的药物,有一天将满足全球健康需求。

有关这一发现的更多信息,请参见科学家开发出突破性的新抗生素。

参考文献:“An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance” by Kelvin J. Y. Wu, Ben I. C. Tresco, Antonio Ramkissoon, Elena V. Aleksandrova, Egor A. Syroegin, Dominic N. Y. See, Priscilla Liow, Georgia A. Dittemore, Meiyi Yu, Giambattista Testolin, Matthew J. Mitcheltree, Richard Y. Liu, Maxim S. Svetlov, Yury S. Polikanov and Andrew G. Myers, 15 February 2024, Science


 

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