Nature：在细胞垃圾中发现新的免疫机制

就像人类会产生大量垃圾一样，我们的细胞也在不断地丢弃受损或不再需要的蛋白质。细胞内的废物处理系统——蛋白酶体，以其在蛋白质降解和回收中的核心作用而闻名，但早在20世纪90年代就已发现，这一过程的产物——短蛋白序列（肽段）——可以展示在细胞表面，帮助免疫系统识别威胁。

在本周发表于《自然》杂志的一项新研究中，魏茨曼科学研究所的Yifat Merbl教授实验室报告了一种涉及蛋白酶体的惊人免疫机制。研究人员发现，在蛋白质分解过程中蛋白酶体释放的一些肽段能够杀死细菌。这些发现扩展了我们对身体先天防御机制的理解，并为应对日益严重的抗生素抗性威胁带来了新的希望。

几年前，Merbl实验室在魏茨曼的系统免疫学系的科学家们开发了一种创新技术，使他们能够“在蛋白酶体中翻找垃圾”。利用这一先进工具，研究人员在各种疾病条件下追踪蛋白酶体，例如狼疮和癌症，积累了大量关于降解蛋白片段的数据。

“我们对所有数据进行了广泛的研究，并问自己：这些降解产物是否还扮演着其他角色，而不仅仅是呈递给免疫系统？”Merbl说，这是新研究的起点。令他们惊讶的是，研究人员发现，许多这些降解产物与之前被鉴定为抗菌肽的序列相匹配，抗菌肽是先天免疫系统的关键组成部分，作为身体对抗细菌、病毒和寄生虫的第一道防线。多年来，人们一直知道，这些肽段可能是由蛋白切割酶（蛋白酶）产生的，它们从蛋白质中“释放”出来，从而变得活跃，但Merbl实验室的新发现表明，这些肽段也可能由蛋白酶体激活。事实上，研究表明，蛋白酶体本身在其常规活动中不断产生这些肽段，而在细菌感染期间，这种产生会显著增加。

“在此之前，我们对蛋白酶体产物与这些肽段的产生之间的联系一无所知。”Merbl说，“鉴于我们的发现，我们进行了广泛的实验，证明蛋白酶体是这一防御系统的关键。”在一个针对人类细胞的实验中，研究人员抑制了一组细胞中的蛋白酶体，而另一组细胞则保持不变；当这些细胞被沙门氏菌感染时，缺乏活性蛋白酶体的那组细胞中，入侵的细菌蓬勃发展。在另一个实验中，当蛋白酶体功能正常，但其产生的肽段被破坏时，细菌同样蓬勃发展。

这些肽段的有效性也在感染了导致肺炎和脓毒症的细菌的小鼠中得到了证明，脓毒症是一种由严重感染引发的免疫反应导致的危及生命的状况。在这些小鼠的实验中，用蛋白酶体衍生的肽段进行治疗显著减少了细菌数量，减轻了组织损伤，甚至提高了生存率。这些结果让研究人员感到惊讶，原因有两个。首先，它们表明，身体自然产生的单一肽段在大量给药时可以有效对抗危及生命的状况。其次，这种治疗的效果与临床上使用的强效抗生素相当。

然而，研究人员最兴奋的是，他们意识到细菌感染会使蛋白酶体进入“涡轮模式”。

“我们发现感染会使蛋白酶体改变其蛋白切割模式，‘优先’产生具有抗菌特性的肽段。”Merbl说。当研究人员试图解释是什么导致了这种变化时，他们在感染后的一个小时内发现了带有PSME3控制单元的蛋白酶体，并发现这个亚单位负责优先产生这些肽段。当他们阻止蛋白酶体使用这个控制亚单位时，细菌受到的损伤减少，这突显了蛋白酶体在提供对抗感染的第一道防线中的重要性。

“能够追踪蛋白酶体在细菌感染下的活动变化，是基于我们几年前开发的技术。”领导该项目的博士生Karin Goldberg解释说，“转折点出现在我们发现蛋白酶体的肽切割活动在感染期间发生变化时。那时我们意识到我们发现了一种以前未知的免疫机制。”

研究人员随后提出了一个更广泛的问题：人体蛋白中可能潜藏着多少隐藏的抗菌肽？利用算法分析人体产生的所有蛋白，他们在92%的人体蛋白中发现了具有潜在抗菌特性的肽段。他们的模拟揭示了超过27万个以前未知的肽段，这些肽段可能由蛋白酶体释放，代表着一个巨大的未被开发的天然抗菌剂储备。

“这个肽数据库为开发针对感染和其他医疗状况的个性化治疗开辟了新天地。”Merbl解释道。例如，天然肽可以被定制以增强免疫力低下的患者的免疫防御，如器官移植受者或癌症患者。此外，随着抗生素抗性继续构成重大公共健康挑战，该研究的发现不仅重新定义了我们对细胞免疫的理解，还为基于自然机制的创新疗法铺平了道路。

细胞内的“垃圾箱”——蛋白复合物（蛋白酶体）——占细胞蛋白含量的1%到2%。它们负责降解细胞内70%的蛋白。

除了临床意义之外，Merbl表示，最大的兴奋之处在于发现了一种由蛋白酶体调节的基本细胞机制，这与以前所知的任何机制都不同：“这项研究突显了技术创新和基础研究以不可预见的方式相互交织。如果没有使我们能够分析细胞垃圾的技术，我们就不会取得这一发现，但当我们开发这项技术时，我们从未想过我们会发现一种新的免疫机制。”

参与这项研究的还有来自耶路撒冷希伯来大学的Zvi Hayouka教授团队、巴伊兰大学的Nissan Yissachar教授团队和伊利诺伊大学的Gee W. Lau教授团队。

Merbl教授的研究得到了Dr. Barry Sherman药物化学研究所、Moross综合癌症中心、EKARD癌症诊断研究中心以及Dr. Gilbert S. Omenn和Martha A. Darling魏茨曼研究所-施耐德医院基金通过科学合作实现临床突破的支持。