发布日期： 2025年03月12日
来源：Cell 45.5
文章内容
亮点：
人类细胞中，末端连接（EJ）与核酸内切酶结合可产生线粒体 DNA（mtDNA）缺失。
具有大规模缺失的一组细胞呈现出完整的异质性谱。
约 75% 的异质性阈值会引发线粒体和细胞功能障碍。
观察到阈值触发和异质性感知的核基因表达变化。
摘要：近期，线粒体 DNA（mtDNA）基因操作取得突破，可实现精确碱基替换和高效消除携带致病突变的基因组。然而，重建与线粒体肌病相关的 mtDNA 缺失仍颇具挑战。
在此，研究人员通过共表达末端连接（EJ）机制和靶向核酸内切酶，在人类细胞中构建 mtDNA 缺失。利用线粒体末端连接（mito-EJ）和线粒体 ScaI（mito-ScaI），研究人员生成了一组克隆细胞系，这些细胞系携带约 3.5kb 的 mtDNA 缺失，涵盖完整的异质性谱。
对这些细胞的研究揭示了约 75% 缺失基因组的关键阈值，超过该阈值会出现氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白耗竭、代谢紊乱，以及在含半乳糖培养基中生长受损的情况。
单细胞多组学分析确定了两种不同的核基因调控异常反应：一种在缺失阈值处触发，另一种则对异质性作出渐进性反应。
最终，研究表明该方法能够在多种细胞类型中模拟与疾病相关的 mtDNA 缺失，为靶向治疗的开发提供参考。
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